在過去的幾十年，骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)逐漸成為一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問題，無論女性還是男性，隨著年齡的增長，骨骼質(zhì)量逐漸變差，骨折率迅速增加，臨床中我們也遇到越來越多的骨質(zhì)疏松癥患者，特別是骨質(zhì)疏松性骨折的患者，今天就讓我們通過文獻(xiàn)來了解一下骨質(zhì)疏松癥的藥物治療。

維生素D和鈣制劑

在預(yù)防骨折的現(xiàn)代藥物發(fā)展之前，鈣和維生素D是最常用的藥物。有證據(jù)表明補(bǔ)鈣對(duì)鈣平衡有積極的影響，顯然可以防止鈣的流失，維生素D可以增加腸道鈣的吸收。然而在20世紀(jì)80年代，隨著雙能x線骨密度儀(DXA)的發(fā)展和直接評(píng)估骨折發(fā)生率的大型臨床試驗(yàn)的出現(xiàn)，多項(xiàng)研究顯示補(bǔ)充鈣和維生素D可能并不會(huì)對(duì)骨密度產(chǎn)生有益作用。

該文作者以往的一項(xiàng)研究顯示，當(dāng)25-羥基維生素D水平<25-30 nmol/l時(shí)，補(bǔ)充維生素D可使骨密度顯著增加。但對(duì)25-羥維生素D水平高于25-30nmol兒的患者補(bǔ)充維生素D收效甚微。并且作者發(fā)現(xiàn)過量補(bǔ)充鈣會(huì)增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。Larsson SC的一項(xiàng)研究顯示，血清中鈣每增加0.1mmol兒，心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加25%。Bolland的一項(xiàng)META分析中也得出了類似的結(jié)果。

因此，在治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，如果患者25-羥基維生素D水平<25-30 nmol/L，每天補(bǔ)充400-1000單位的維生素D是可取的。常規(guī)使用鈣補(bǔ)充劑是不必要的，但明智的做法是確?；颊呙刻焘}攝入量為500毫克，最好從飲食中獲得，因?yàn)殁}補(bǔ)充劑也有不良的冒腸道影響和增加腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。

雙膦酸鹽類藥物

雙膦酸鹽類藥物與骨礦物結(jié)合，在骨吸收過程中被破骨細(xì)胞吸收，進(jìn)而抑制破骨細(xì)胞的活性和功能，從而抑制骨吸收。

目前幾種常用口服雙膦酸鹽（帕米膦酸鹽、利塞膦酸等）均已被證實(shí)可以降低椎骨和非椎骨包括髖部骨折的發(fā)生率?？诜p膦酸鹽在約20%的患者中會(huì)出現(xiàn)胃腸道副作用，且吸收率不可預(yù)測(cè)。后一個(gè)問題只能通過禁食和單獨(dú)服用雙磷酸鹽來部分解決?？诜p磷酸鹽在臨床試驗(yàn)中并沒有產(chǎn)生顯著的腎臟不良事件，但肌酐清除率＜30 mL/min的患者通常并不建議使用該藥。長期、持續(xù)使用雙膦酸鹽的主要安全問題是發(fā)生非典型股骨骨折。

此外還有可以靜脈滴注的唑來膦酸，目前大部分唑來膦酸的3期臨床試驗(yàn)均選擇靜滴5 mg/年的劑量。至少兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示靜滴唑來膦酸抗骨折效果至少與口服雙磷酸鹽一樣好，甚至在預(yù)防椎骨骨折方面表現(xiàn)更佳。Andrew Grey的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，單次靜滴5 mg唑來膦酸，即使在10年后對(duì)BMD和抑制骨吸收仍有有益影響，靜脈給予雙膦酸鹽避免了胃腸道不耐受的問題，但大約三分之一的患者在第一次使用唑來膦酸后出現(xiàn)流感樣癥狀，但在隨后的治療中很少出現(xiàn)。腎小球?yàn)V過率＞35 mL/min和充足的維生素D水平是使用唑來膦酸的先決條件。對(duì)于腎功能輕微損害的患者，輸注時(shí)間超過30-60分鐘，劑量減少為1-2.5 mg，可降低腎臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

地舒單抗

地舒單抗是一種針對(duì)破骨細(xì)胞發(fā)育的主要調(diào)節(jié)劑RANK-L蛋白的單克隆抗體。因此，地舒單抗能有效抑制骨吸收。相較于雙磷酸鹽類藥物，地舒單抗可更好的改善患者骨質(zhì)疏松，且很少出現(xiàn)副作用，對(duì)于合并腎功能損害的病人同樣可以應(yīng)用。

但當(dāng)其停藥后會(huì)出現(xiàn)骨密度迅速下降，骨吸收大幅增加，研究顯示，高達(dá)10%的患者在停用長期使用的地舒單抗后發(fā)生椎體骨折，因此需長期抗骨質(zhì)疏松治療的患者（超過5-10年）并不推薦使用該藥，需在使用數(shù)年后或準(zhǔn)備停藥時(shí)過渡性的使用另一種抑制骨吸收藥物（通常為雙磷酸鹽）。

促進(jìn)骨形成的藥物

如特立帕肽等，屬于甲狀旁腺素類似物，可刺激成骨細(xì)胞活性，它們通常以每日皮下注射的方式給藥，特立帕肽對(duì)預(yù)防椎骨骨質(zhì)疏松尤為有效。多項(xiàng)研究顯示與單獨(dú)使用唑來膦酸相比，唑來膦酸聯(lián)合特立帕肽治療可使椎體和非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著減少。

其治療周期應(yīng)控制在18-24個(gè)月（不超過2年），因?yàn)橐豁?xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，長期高劑量使用特立帕肽增加了骨肉瘤的風(fēng)險(xiǎn)，雖然在人體研究中尚未發(fā)現(xiàn)這種風(fēng)險(xiǎn)。

羅莫珠單抗（抑制骨吸收并促進(jìn)骨形成）

羅莫珠單抗是一種單克隆抗體，通過抑制骨硬化蛋白的活性拮抗其對(duì)骨代謝的負(fù)向調(diào)節(jié)作用，在促進(jìn)骨形成的同時(shí)抑制骨吸收。它對(duì)骨密度的影響最大，具有廣泛的抗骨折效果。因此尤為適用于有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女和使用其他藥物無效或?qū)ζ渌幬锊荒褪芑颊叩墓琴|(zhì)疏松癥的治療。但在與阿侖膦酸鹽的一項(xiàng)比較研究中，其可能導(dǎo)致嚴(yán)重心血管不良事件。

總結(jié)

25-羥基維生素D的水平應(yīng)該保持在30nmol/L以上，如果陽光照射有限，可以服用補(bǔ)充劑。鈣的攝入量對(duì)骨密度和預(yù)防骨折風(fēng)險(xiǎn)影響不大，但應(yīng)保持每天500毫克以上的膳食來源。

雙膦酸鹽因其有效、安全、成本低而成為應(yīng)用最廣泛的干預(yù)措施。連續(xù)使用雙膦酸鹽超過5年會(huì)增加非典型股骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)，因此通常使用5年后會(huì)停止使用雙膦酸鹽6-24個(gè)月。

地舒單抗是另一種有效的抑制骨吸收藥物，以皮下注射的方式給予。它在療效和安全性上與雙膦酸鹽相當(dāng)，但停藥后效果會(huì)迅速消退，因此必須過渡性使用替代藥物逐步停藥，通常是雙膦酸鹽。

特立帕肽刺激骨形成，可顯著增加椎骨骨密度，降低椎骨和非椎骨骨折率。治療通常限于18-24個(gè)月，然后過渡到使用抑制骨吸收藥物。

羅莫珠單抗尤為適用于有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女和使用其他藥物無效或?qū)ζ渌幬锊荒褪芑颊叩墓琴|(zhì)疏松癥的治療。為每月皮下注射，持續(xù)一年，隨后使用抑制骨吸收藥物。

促進(jìn)骨形成藥物通常推薦骨折風(fēng)險(xiǎn)較高的患者使用。無論患者一開始使用抑制骨吸收藥物還是促進(jìn)骨形成藥物，1-2年后，所有患者都將改為抑制骨吸收藥物治療，因?yàn)榇龠M(jìn)骨形成藥物并不建議長期使用。