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性別差異是一個永恒而又有趣的話題。比如，女性平均活得比男性要長。根據(jù)最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，這種男女平均壽命的差別在某些國家地區(qū)甚至超過10年。男女之間的老年健康狀況也有顯著不同，很多時候女性更容易受到老年相關(guān)疾病的困擾。

有趣的是，身體內(nèi)不少組織器官，例如號稱“第二大腦”的腸道，也有性別差異。早在2016年，科研人員就在果蠅這一常見的實驗動物模型中發(fā)現(xiàn)了雌性和雄性各自的腸道，其大小、對外界刺激的響應(yīng)、在衰老過程中的變化均有著明顯的差異。

而你有沒有想過，腸道的這種性別差異，竟然會關(guān)乎到壽命長短？

近期，一項發(fā)表在《自然·衰老》的研究有了有趣的發(fā)現(xiàn)[1]。研究者們發(fā)現(xiàn)，原來兩性之間的壽命差異，竟然可能是看“腸道的性別”。當給雄性果蠅換上“雌性腸道”，原本無效的雷帕霉素也能讓它們延命10%之久了！而換上“雄性腸道”的雌性果蠅，更是直接獲得了延命buff。

這項研究揭示了兩性之間壽命差異的原因和對抗衰老藥物反應(yīng)不同的關(guān)鍵生物機制。同時，通過巧妙的實驗設(shè)計，在衰老模型果蠅上發(fā)現(xiàn)了通過轉(zhuǎn)換腸道的性別能延長個體的壽命。此前奇點曾報道的另一項有關(guān)衰老研究也是來自同一科研團隊。

研究的第一兼通訊作者呂宇軒博士表示：“兩性不僅在壽命長度和衰老相關(guān)疾病發(fā)病率有明顯不同，而且在對很多已知有“抗衰老”成效的飲食、藥物、基因療法都表現(xiàn)出令人驚訝的差異。我們希望通過整合兩性各自的獨特優(yōu)勢，令男性能活得和女性一樣長，而老年女性則能像同齡男性一樣健康?！?/p>

題圖

眾所周知，性別差異是一個非常重要的科學(xué)問題，但由于兩性之間生理學(xué)和社會學(xué)差異的復(fù)雜性，包括在性染色體、性激素含量和社會行為上的不同，要找出衰老與性別背后的關(guān)鍵生物機制實屬于“超綱難點”。

在針對果蠅的研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)，實驗室環(huán)境下，果蠅有著和人類類似的兩性壽命差異，即雌性比起其雄性同伴活得更久。同時，雌性果蠅對抗衰老“神藥”雷帕霉素有更顯著的壽命延長反應(yīng)。但是藥物對雌雄果蠅體內(nèi)的下游分子信號（p-S6K）有著類似的作用，表明兩性對雷帕霉素反應(yīng)不同的原因不能歸因于藥效動力學(xué)（PD）。

雷帕霉素只對雌性果蠅起到壽命延長效果，即使藥物對雄性有著與雌性相同的下游信號抑制效果

有意思的是，雖然雌性果蠅活得更長，但在老年時的腸道腫瘤發(fā)生率卻比同齡的雄性要高。這說明果蠅和人類一樣，雌性雖活得久但在老年時更容易“飽受”疾病困擾。

而雷帕霉素能有效地降低老年雌性果蠅的腸道腫瘤發(fā)生率，使其達到?jīng)]有喂食雷帕霉素的老年雄性果蠅的水平?？墒牵着撩顾夭⒉荒芨纳圃瓉砭捅容^健康的老年雄性腸道。

雌性果蠅在老年時更容易得腸道腫瘤，而喂食雷帕霉素能有效的降低老年雌性的腸道腫瘤發(fā)生率，使其達到與正常老年雄性的水平

進一步實驗發(fā)現(xiàn)，雌性果蠅腸道的細胞自噬水平相對雄性來說較低，利用RNA干擾手段降低雌性果蠅腸道中的細胞自噬水平，發(fā)現(xiàn)對其腸道健康和壽命沒任何影響。但是以相同手段降低雄性的細胞自噬水平會導(dǎo)致其腸道腫瘤增加和壽命縮短。表明雌雄兩性腸道中不同的細胞自噬水平很有可能調(diào)控果蠅的健康和壽命。

另外，研究者們也分析了近幾年很火的腸道微生物群在衰老中的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雄性中腸菌的豐度和多樣性具有比雌性高出一個數(shù)量級的差異，暗示腸道微生物群可能也對兩性生物差異有一定影響。但是，雷帕霉素治療后，不同性別腸道微生物變化并無差異，說明雷帕霉素延長壽命的效果可能不是因為腸道中微生物群的作用。

腸道中組蛋白蛋白水平展示出性別差異和對雷帕霉素處理后不同的反應(yīng)，反之腸道微生物群只展示出性別差異

最后，研究者們運用巧妙的遺傳學(xué)手段，在不改變果蠅整體性別、不影響其生殖能力的前提下，使腸道細胞性別轉(zhuǎn)換，培育出具有異性腸道的超級果蠅。

令人興奮的是，原本對雷帕霉素沒反應(yīng)的雄性，在獲得雌性腸道后對雷帕霉素有顯著反應(yīng)，能延長約10%的壽命，且其體態(tài)和生殖能力并沒有受到影響。而另一方面，獲得雄性腸道的雌性即使在不使用藥物的情況下也同樣能長壽，其壽命能達到與使用雷帕霉素延壽的普通雌性一樣。

通過被精確轉(zhuǎn)換腸道細胞性別而具有異性腸道的果蠅能獲得長壽的好處

總而言之，這項研究不僅揭示了控制衰老壽命和對藥物反應(yīng)這些性別差異的關(guān)鍵因素，也突破性地發(fā)現(xiàn)僅僅轉(zhuǎn)換腸道的性別就能延長個體壽命。本研究資深作者 Linda Partridge 教授表示：“性別可能是抗衰老藥物有效性的一個決定性因素。了解具有性別特異性治療藥物的反應(yīng)過程將推動個性化醫(yī)療更好地發(fā)展。”

呂宇軒 博士作為EMBO和瑪麗居里學(xué)者，在德國馬普衰老生物學(xué)所的建所所長兼英國皇家學(xué)會副主席Linda Partridge教授團隊中長期從事衰老的分子機制和藥物誘導(dǎo)長壽的機理研究，開發(fā)新一代精準靶向抗衰老方案。近兩年分別在Nature Aging 和 eLife 發(fā)表抗衰老藥物機制的封面研究論文。

呂博士計劃近期將回國發(fā)展，如有相關(guān)交流合作興趣，請通過郵箱聯(lián)系: Dryuxuanlu@outlook.com。

參考文獻 

[1]https://www./articles/s43587-022-00308-7

本文作者丨呂宇軒

責(zé)任編輯丨代絲雨