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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 近年來，肺癌少見靶點越來越受到關(guān)注，各種研究如火如荼地開展，并取得了突破性的進(jìn)展。 少見靶點突變通常是指發(fā)生率少于5%的驅(qū)動基因突變[1]。近年來，隨著分子檢測技術(shù)的發(fā)展，越來越多的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）罕見靶點被人們發(fā)現(xiàn)，諸如EGFR 20號外顯子插入突變（exon20ins）、ROS1融合、MET14號外顯子跳躍突變、BRAF突變等少見靶點突變的進(jìn)展迅速，各種新藥相繼研發(fā)并上市，臨床治療選擇不斷豐富。目前，9個少見靶點突變已有美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物，其中6個少見靶點突變已有中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的藥物。NSCLC少見靶點突變治療藥物的可及性越來越高，患者的生存時間也得以顯著提升。 2022年11月12日，在第25屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨2022年CSCO學(xué)術(shù)年會少見靶點專場上，我國肺癌領(lǐng)域的多位專家相聚云端，針對不同的少見靶點突變NSCLC，分享最新診療進(jìn)展，并展望未來發(fā)展方向。本文特擷取精華內(nèi)容，以饗讀者。 EGFR exon20ins突變 EGFR exon20ins突變是EGFR少見突變中最常見的類型，其結(jié)構(gòu)和特性與EGFR敏感突變不同，對一代/二代/三代EGFR-TKI均不敏感，化療和免疫治療同樣效果不佳，患者預(yù)后更差，生存獲益短。所幸的是，目前已經(jīng)有兩款藥物獲得FDA批準(zhǔn)用于EGFR exon20ins突變NSCLC，其中Amivantamab是一款同時靶向EGFR和MET通路的雙特異性抗體藥物，而Mobocertinib是一款針對EGFR/HER2靶點的小分子TKI藥物。此外，TKI類藥物舒沃替尼和CLN-081也在多項研究中顯示出良好的應(yīng)用前景。遺憾的是，目前國內(nèi)尚無藥物獲批用于EGFR exon20ins突變NSCLC。同時，針對EGFR exon20ins突變一線治療選擇、全程優(yōu)化管理等問題仍需進(jìn)一步解答。 ALK融合突變 ALK陽性在晚期NSCLC中的發(fā)生率約為3%~5%，而且由于此類患者的預(yù)后通常較好，被稱之為“鉆石突變”[2]。目前，我國已經(jīng)有多款A(yù)LK-TKI可及，包括一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、阿來替尼、恩沙替尼、布格替尼，以及三代洛拉替尼。日益豐富的治療選擇為患者帶來了長期生存的希望，但目前臨床用藥仍存在諸多挑戰(zhàn)，比如一代/二代/三代ALK-TKI如何排兵布陣、如何應(yīng)對三代ALK-TKI耐藥、ALK-TKI能否前移至新輔助/輔助治療、如何優(yōu)化聯(lián)合治療方案等問題，亟需進(jìn)一步探索。 ROS1融合突變 ROS1融合突變在中國NSCLC患者中發(fā)生率為2%~3%[3]。目前克唑替尼和恩曲替尼均已獲得FDA和NMPA批準(zhǔn)用于ROS1融合陽性NSCLC患者的治療。其中克唑替尼已經(jīng)在國內(nèi)獲批多年，臨床用藥經(jīng)驗豐富，而恩曲替尼于2022年在國內(nèi)獲批，具有較好的血腦屏障穿透能力。兩者均為美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的一線優(yōu)選方案[4]。 目前關(guān)于ROS1抑制劑耐藥的探索主要集中在克唑替尼。一項研究在18例肺癌患者中對克唑替尼治療后耐藥機(jī)制進(jìn)行了探索，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅28%（n=5）的患者發(fā)生ROS1繼發(fā)性耐藥突變，其中最常見的是G2032R；在未發(fā)生繼發(fā)性耐藥突變的72%（n=13）患者中，觀察到多種基因共突變，包括MET、ALK和EGFR等[5]。 此外，塞瑞替尼、洛拉替尼、Taletrectinib、布格替尼和Repotrectinib也在探索用于ROS1融合突變，期待更多研究結(jié)果的公布。 RET融合突變 RET融合突變在NSCLC中的發(fā)生率為1.4%，其中KIF5B、CCDC6是常見的融合伴侶，占比超過70%[6]。RET融合突變常見于腺癌、年輕、無吸煙史的人群中，且存在TP53共突變的比例（37.7%）較高[6]。目前高選擇性RET-TKI普拉提尼和塞普替尼均已獲得FDA和NMPA批準(zhǔn)上市，開啟了RET融合NSCLC靶向治療的新篇章。RET-TKI的潛在耐藥機(jī)制目前尚未完全闡明，初步探索顯示旁路突變更多，如MET或KRAS擴(kuò)增，而繼發(fā)性突變相對較少[7]。同時，RET-TKI抑制劑耐藥后的處理模式仍需進(jìn)一步探索，目前臨床上可適當(dāng)參考EGFR-TKI類藥物耐藥后的治療模式。 NTRK融合突變 NTRK融合是泛腫瘤的驅(qū)動突變，多種腫瘤中都可以檢測到，其中NSCLC中發(fā)生率為0.1%[3]。由于NTRK融合復(fù)雜，在篩查時可選用免疫組織化學(xué)（IHC）的方法，后續(xù)采用二代測序（NGS）方法（首選RNA-NGS）驗證。 值得一提的是，NTRK融合陽性的NSCLC患者更容易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移。目前在中美均已獲批上市兩款NTRK抑制劑拉羅替尼和恩曲替尼均具有較好的全身和顱內(nèi)療效。數(shù)據(jù)顯示，在NTRK融合陽性NSCLC患者（n=10）中，恩曲替尼治療的由盲態(tài)獨立評審委員會（BICR）評估的客觀緩解率（OR）R為70%；在基線CNS轉(zhuǎn)移患者（n=6）中，2例完全緩解（CR），2例部分緩解（PR）[8]。而拉羅替尼治療的NTRK融合陽性NSCLC患者（n=40），研究者評估的ORR為73%；在在基線CNS轉(zhuǎn)移患者（n=8）中，ORR為63%，5例患者PR[9]。 MET14號外顯子跳躍突變 MET14號外顯子跳躍突變作為NSCLC患者的一種重要驅(qū)動基因，在NSCLC中的發(fā)生率為3%~4%[10]。目前已經(jīng)多款MET-TKI獲批用于MET14號外顯子跳躍突變，其中賽沃替尼是我國目前*唯一獲批上市的高選擇性MET-TKI。研究顯示，賽沃替尼治療MET14號外顯子跳躍突變NSCLC的ORR為49.2%，疾病控制率（DCR）為93.4%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為6.9個月，中位總生存期（OS）為12.5個月[11,12]。 Capmatinib和Tepotinib已獲得FDA批準(zhǔn)，但在國內(nèi)尚未獲批。II期VISION研究顯示，在療效可評估的152例MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者中，Tepotinib治療的總體ORR為44.7%[13]。GEOMETRY mono-1研究MET14號外顯子跳躍突變隊列數(shù)據(jù)顯示，Capmatinib在初治患者中的ORR為67.9%，在經(jīng)治患者中的ORR為40.6%[14]。此外，雙特異性抗體Amivantamab也顯示出一定的抗腫瘤活性。 HER2突變 HER2受體二聚化激活下游信號通路PI3K/AKT/mTOR和MEK/ERK通路，參與細(xì)胞增殖、分化和遷移。HER2突變在肺腺癌患者中發(fā)生率約為2.4%[15]，通常發(fā)生在酪氨酸激酶域18-21號外顯子，其中20號外顯子插入最常見。而且，HER2突變通常與NSCLC中的EGFR/KRAS/ALK突變相互排斥，在腺癌中更常見，并以不吸姻者及女性居多。針對HER2突變的NSCLC患者，傳統(tǒng)化療的效果不佳，患者預(yù)后較差。靶向藥物主要有抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和TKI類藥物，并且已經(jīng)展現(xiàn)出較好的應(yīng)用前景，不過目前國內(nèi)尚無靶向藥物獲批。 BRAF V600E突變 BRAF能夠激活有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、生存和增殖。在中國NSCLC中，BRAF突變頻率為1.78%，其中BRAF V600E是最常見的BRAF突變，占BRAF突變的36%[16]。BRAF V600E多發(fā)生在肺腺癌，且易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，與不良預(yù)后相關(guān)。 達(dá)拉非尼+曲美替尼組合療法已在國內(nèi)獲批用于治療BRAF V600突變陽性NSCLC患者。在2022年世界肺癌大會（WCLC）上公布的達(dá)拉非尼+曲美替尼治療中國人群BRAF V600E突變陽性NSCLC的研究結(jié)果顯示，中位隨訪時間為5個月，IRC和研究者評估的ORR均為75%，中位DoR、PFS和OS尚未達(dá)到[17]。 KRAS G12C突變 中國NSCLC患者中KRAS突變的發(fā)生率為12.1%，其中G12C突變率最高，占29.6%[18]。KRAS突變是NSCLC的不良預(yù)后因子，化療和免疫治療的效果不佳。而且，由于傳統(tǒng)的藥理學(xué)策略很難篩選出直接的靶標(biāo)藥物，使KRAS突變長久以來被認(rèn)為是“不可成藥”靶點。隨著靶向KRAS G12C的藥物研發(fā)，打破了這一“魔咒”。2021年Sotorasib獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，成為首個獲批的KRAS G12C抑制劑。此外，Adagrasib也展現(xiàn)出相似的全身療效和顱內(nèi)抗腫瘤活性，有望成為第二個獲批的KRAS G12C抑制劑，值得期待。 除了上述NSCLC少見靶點外，關(guān)于NRG1、CLIP1-LTK、KRAS G12D等靶點的研究也正在如火如荼地開展。讓我們期待這些靶點也早日迎來新藥獲批上市，助力NSCLC精準(zhǔn)治療邁上新臺階。 *截至2022年11月23日 參考文獻(xiàn)： [1]Guo YJ, et al. 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