靶向治療使驅(qū)動(dòng)基因型肺癌逐漸成為臨床可控的疾病，相比化療時(shí)代，提升了晚期NSCLC患者的生存時(shí)間，使晚期轉(zhuǎn)移性肺癌患者的中位生存期提升至23?27個(gè)月，5年生存率可達(dá)14.6%。根據(jù)最新版NCCN肺癌指南（2020.1版）的晚期肺癌靶向治療方案如下：非小細(xì)胞肺癌新靶點(diǎn)及藥物方案如下：
因此，2020年非小細(xì)胞肺癌NCCN指南推薦肺癌患者應(yīng)檢測(cè)的靶點(diǎn)為EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新興靶點(diǎn)MET、RET、HER2、TMB。
EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生長(zhǎng)因子受體主要在肺腺癌、亞裔、非吸煙及女性患者中，大約有 15% 的白種人和 30-50% 的亞洲人中有 EGFR 基因突變。無(wú)吸煙史者，比例高達(dá) 50-60%，常見(jiàn)的突變位點(diǎn)是外顯子19和21，占90%，稱為經(jīng)典型突變，其余10%為外顯子18和20的突變。有基因檢測(cè)的病友可以拿出來(lái)參考下。EGFR（19DEL，L858R）：NCCN指南推薦一代EGFR抑制劑易瑞沙，特羅凱和二代EGFR抑制劑阿法替尼一線治療。國(guó)產(chǎn)藥凱美納也在CSCO指南中推薦用于一線治療。EGFR（G719X、S768I、L861Q）：阿法替尼EGFR 20 ins插入突變：目前尚無(wú)批準(zhǔn)的藥物，很多研究在開(kāi)展，可參考的治療方案如下：3.波奇替尼波奇替尼（Poziotinib）數(shù)據(jù)更新，ORR達(dá)到55%4.奧希替尼治療EGFR 20 ins的NSCLC患者，疾病控制率100%5.TAK-788治療EGFR20ins后線有效率43%6.JNJ-372后線治療EGFR 20ins，DCR為100%7.新藥C225可增加阿法替尼，AZD9291的療效使用A T、化療聯(lián)合TKIs方案延緩耐藥或再次進(jìn)行基因檢測(cè)，如EGFR 20外顯子T790M突變：AZD9291
新藥JNJ-372用于C797S、20ins、MET擴(kuò)增患者有效；對(duì)于確定為ALK陽(yáng)性的患者是幸運(yùn)的，因?yàn)獒槍?duì)ALK的靶向藥有效率超高，副作用不大，一不注意腫瘤就給“吃沒(méi)了”。因此，ALK突變被稱為“鉆石突變”，雖然僅有5%，但可用的靶向藥卻很多，顯著增加了治療機(jī)會(huì)，ALK最常見(jiàn)的融合伴侶是ALK-EML4（棘皮類微管相關(guān)樣蛋白4）。它更容易出現(xiàn)在既往少量 / 無(wú)吸煙史和年輕的患者身上。KRAS突變是最致命的癌癥生長(zhǎng)和發(fā)展的初始驅(qū)動(dòng)遺傳因子之一。表現(xiàn)出這種突變的患者通常預(yù)后較差，并且對(duì)護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療的抵抗力很差。據(jù)統(tǒng)計(jì)，KRAS基因突變出現(xiàn)在近：15-20%的肺癌中（大多為非小細(xì)胞肺癌）。近期，研究發(fā)現(xiàn)，KRAS G12C是一種特定的亞突變，是非小細(xì)胞肺癌腺癌中最常見(jiàn)的個(gè)體KRAS突變，占14％，大腸腺癌占5％，胰腺癌占2％。KRAS G12C突變頻率
盡管幾十年前研究人員就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點(diǎn)，但長(zhǎng)期以來(lái)人們一直認(rèn)為它是一種“不可摧毀的”蛋白質(zhì)。這是因?yàn)檫@種蛋白質(zhì)缺乏明顯的靶點(diǎn)可以讓小分子藥物可以結(jié)合并損害其功能。至今沒(méi)有一種靶向藥獲批。在2019的ASCO 上，一款新藥AMG510攻破了KRAS這個(gè)堅(jiān)硬的堡壘，疾病控制率達(dá)到了100%，震撼了整個(gè)腫瘤界。Ⅰ期臨床研究（NCT03600883），29例KRAS G12C突變實(shí)體瘤可供評(píng)估，其中10例NSCLC，19例腸癌等實(shí)體瘤。重點(diǎn)是，在10例NSCLC患者中，ORR創(chuàng)下史上新高，達(dá)到50%，而疾病控制率更是滿分100%！對(duì)于無(wú)藥可用的KRAS突變NSCLC患者，AMG510將來(lái)來(lái)逆轉(zhuǎn)奇跡！5例部分緩解的患者仍在繼續(xù)服藥中（7.3-27.4周），最長(zhǎng)的已經(jīng)超過(guò)27周。AMG510耐受性非常好，主要不良反應(yīng)為食欲下降、腹瀉、乏力、頭痛、咳嗽、潮熱和惡心，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性和與藥物有關(guān)的4級(jí)以上不良反應(yīng)。ROS1 全稱 c-ros 原癌基因，是一種跨膜的受體酪氨酸激酶基因。出現(xiàn)ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突變者約占 NSCLC 總數(shù)的 3%。
臨床研究顯示，克唑替尼對(duì) ROS1 陽(yáng)性的 NSCLC 有效，其 ORR 達(dá) 56%。除此之外，治療ROS1融合的藥物還有色瑞替尼，勞拉替尼，Entrectinib以及在研的TPX005,以及DS-6051b。
2019年8月16日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了全球第三款廣譜“治愈系”抗癌藥Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101）上市，用于治療成人和兒童患者神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)原肌球蛋白受體激酶（NTRK）融合陽(yáng)性、初始治療后局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤進(jìn)展或無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案的實(shí)體瘤患者，以及ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。
在局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者中，臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，在51名ROS1陽(yáng)性NSCLC患者中，總緩解率達(dá)到78%，完全緩解率達(dá)到5.9%。在腫瘤縮小的40名患者中，55%患者的緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)12個(gè)月。值得一提的是，這些患者包括20名（占總?cè)虢M患者的37.7％）未治療和治療的伴有腦轉(zhuǎn)移患者，反應(yīng)率為55％！Repotrectinib
針對(duì)ROS1 / TRK / ALK 的第二代廣譜酪氨酸激酶抑制劑（TKI）Repotrectinib(普羅替尼，代號(hào)TPX-0005)也已橫空出世，其效力比克唑替尼高90倍。首次人體I / II期臨床試驗(yàn)的早期結(jié)果證實(shí)：11例可評(píng)估的ROS1陽(yáng)性NSCLC 患者的總體緩解率為82％，每日160mg或更高劑量人群緩解率為83％。令人興奮的是，顱內(nèi)反應(yīng)率為100％，臨床受益率為100％。超越目前所有的靶向藥。有趣的是，先前接受克唑替尼治療的5名患者再使用repotrectinib治療，腫瘤均消退。目前這款新藥計(jì)劃進(jìn)行全球第二階段研究。臨床試驗(yàn)信息：NCT03093116，詳情可致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部咨詢（400-666-7998）。
NCCN指南建議凡德他尼和卡博替尼用于RET陽(yáng)性的NSCLC患者。最近報(bào)道的RET抑制劑BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治療RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不錯(cuò)！在帶有RET融合變異的患者中，LOXO-292的總體緩解率為77%。其中，非小細(xì)胞肺癌的總體緩解率也為77%。在2019ASCO最新公布的數(shù)據(jù)中，BLU-667在48例可評(píng)估療效患者中，總體客觀緩解率為58%，疾病控制率高達(dá)96%。既往做過(guò)鉑類化療患者（n=35）的有效率為60%，疾病控制率高達(dá)為100%。
另外，重點(diǎn)是對(duì)于未接受過(guò)其他治療晚期癌癥患者，采用BLU-667初始治療，在7名患者中的5名患者中縮小了腫瘤，有效率為71％。值得大家注意的是，BLU-667對(duì)RET的選擇性比其他激酶測(cè)試的選擇性高100倍！并已被證明可有效阻止與多種激酶治療抵抗有關(guān)的基因突變！目前BLU-667已經(jīng)獲得了美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定。我們共同期待這些藥物早日獲批造福大眾！
MET 是一種絡(luò)氨酸激酶受體，它的過(guò)度激活與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。目前針對(duì)MET基因異常的藥物較多，克唑替尼及卡博替尼在臨床中應(yīng)用比較普遍，除此Capmatinib(沃利替尼INC280)、Tepotinib（特泊替尼）、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等藥物也逐步進(jìn)入II及III期臨床試驗(yàn)。
近日，F(xiàn)DA已受理MET抑制劑capmatinib（INC280）的新藥申請(qǐng)（NDA）并授予了優(yōu)先審查。
capmatinib正被評(píng)估用于治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，包括一線治療（初治）患者和先前接受過(guò)治療（經(jīng)治）的患者。
II期臨床研究GEOMETRY mono-1的陽(yáng)性結(jié)果顯示，共97例患者入組：
（1）在初治患者（28例，先前沒(méi)有接受過(guò)治療）中，總緩解率（ORR）為67.9%，疾病控制率（DCR）為96.4％，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為11.14個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.69個(gè)月。
（2）在經(jīng)治患者（69例，先前已接受過(guò)治療，88.4%含鉑化療）中，總緩解率ORR為40.6%，疾病控制率（DCR）為78.3％，中位緩解持續(xù)時(shí)間DOR為9.72個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.42個(gè)月。
（3）約有一半的腦轉(zhuǎn)移患者對(duì)capmatinib應(yīng)答（13人中有7人；54％）。在這些患者中，有4例完全消除了腦部病變（31％），顱內(nèi)疾病控制率DCR為92.3％（12/13）。
Tepotinib是一種高選擇性、ATP競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的、強(qiáng)效的MET TKI（酪氨酸激酶抑制劑）。
正在進(jìn)行的VISION研究的數(shù)據(jù)顯示：在液體活檢（LBx）或組織活檢（TBx）檢測(cè)到MET基因存在第14號(hào)外顯子跳躍突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，不論患者之前接受過(guò)多少種療法治療，與當(dāng)前可用的療法相比，tepotinib改善了患者的治療結(jié)果。
在非小細(xì)胞肺癌中，HER-2擴(kuò)增和HER-2過(guò)表達(dá)大約占20%和6%-35%，HER-2突變占1%-2%。大部分出現(xiàn)HER-2基因突變的NSCLC患者是女性、不吸煙者和腺癌患者。
HER2（ERBB2）突變： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼，DS-8201a。在肺癌的現(xiàn)行NCCN指南中，對(duì)于HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。目前還有曲妥珠單抗和阿法替尼治療HER-2陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的研究在進(jìn)行，我們只能拭目以待。
只有 1%-3% 的非小細(xì)胞肺癌會(huì)出現(xiàn) BRAF 基因突變，這其中有 50% 是 BRAF V600E 位點(diǎn)突變，更容易出現(xiàn)腺癌、女性和不吸煙的患者中。
FDA獲批了達(dá)拉菲尼（150mg bid）聯(lián)合曲美替尼（2mg qd）的治療方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR為72%，PFS為9.7個(gè)月。
除此，達(dá)拉菲尼、威羅非尼單藥都用于BRAFV600E突變肺癌患者的治療，威羅菲尼單藥治療有效率ORR 42%，PFS是7.3個(gè)月。達(dá)拉菲尼單藥治療有效率ORR是33%，DCR是56%。
自從2018年，全球首款不限癌種的靶向藥-拉羅替尼上市以來(lái)，又一個(gè)“鉆石”靶點(diǎn)基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。但在中國(guó)常見(jiàn)的肺癌，乳腺癌，結(jié)直腸癌中，只有1%~5%的患者存在這種突變。目前，已經(jīng)上市的拉羅替尼和恩曲替尼對(duì)NTRK融合的非小細(xì)胞肺癌患者的效果都非常顯著。未完待續(xù)，期待新老靶點(diǎn)的新藥....現(xiàn)在，我們有很多的治療選擇。腫瘤學(xué)家可以更精準(zhǔn)地選擇具有更好結(jié)果和更好耐受性的療法，對(duì)患者來(lái)說(shuō)更是一件好事。越來(lái)越多肺癌患者將在科學(xué)指導(dǎo)和精準(zhǔn)醫(yī)療指導(dǎo)下，合理地輪換藥物。延長(zhǎng)生存期，長(zhǎng)期帶瘤生存，將肺癌變成慢性病的夢(mèng)想已經(jīng)照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。
而對(duì)于肺癌患者，前期基因檢測(cè)是絕對(duì)必要的。有助于選擇化療方案（這將是大多數(shù)患者的選擇）及靶向治療方案。還需要進(jìn)行免疫組織化學(xué)研究來(lái)了解PD-L1水平等，當(dāng)然，還要找到基因靶點(diǎn)，需要對(duì)靶標(biāo)和TMB進(jìn)行全面的分析。NCCN指南已經(jīng)明確建議肺癌患者接受全基因組測(cè)序，全面檢測(cè)突變靶點(diǎn)，而不是個(gè)別常見(jiàn)的靶點(diǎn)如：EGFR/ALK等。如何選擇基因檢測(cè)公司，請(qǐng)參閱：每個(gè)癌癥患者都需要做的基因檢測(cè)，這十個(gè)問(wèn)題一定要了解！
隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，我們離”治愈“的那一步會(huì)越來(lái)越近，大家一定要堅(jiān)定信心，在權(quán)威正規(guī)的治療方案后，結(jié)合近年來(lái)最新的抗癌技術(shù)綜合治療，并采取積極的措施預(yù)防癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，才能提高五年生存率，戰(zhàn)勝癌癥。最后祝大家都能成功跨過(guò)一個(gè)又一個(gè)五年！
