然而，先鋒必很快就沒那么“厲害”了，越來越多的病人用后依然控制不住感染。這時候又出現(xiàn)了一種廣譜抗生素——泰能。“20多年前，當(dāng)病人病情很重、很多抗生素都無效的時候，醫(yī)生就會問患者家屬'有錢嗎’，如果家屬說'不用考慮錢’，醫(yī)生就把泰能用上去，那時候一天2000塊錢是什么概念?。〉灰绣X，就可以把感染患者給救回來?！?/span>

如今，擔(dān)任復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院感染病科主任、在國內(nèi)乃至國際感染病學(xué)界都享有盛譽(yù)的胡必杰感慨：“以前抗生素用貴的就行了，現(xiàn)在就算有錢，把抗生素都用了一遍，可能還是治不好，這就是因為病原體的耐藥性增加了，同時病原譜也發(fā)生了變化，對醫(yī)生知識、能力的要求越來越高了?！?/span>

《柳葉刀》雜志今年初發(fā)布一項迄今對抗生素耐藥性（AMR）全球影響最全面的分析，該研究估計，2019年抗生素耐藥菌感染直接導(dǎo)致127萬人死亡，間接導(dǎo)致495萬人死亡。

“抗微生物耐藥性可能不像疾病大流行那樣緊迫，但它同樣危險。”世衛(wèi)組織總干事譚德賽警告說，耐藥性問題有可能破壞一個世紀(jì)的醫(yī)學(xué)進(jìn)步，使我們對今天可以輕松治療的感染毫無防備。

11月18日～24日是“世界提高抗微生物藥物認(rèn)識周”，今年的主題是，“齊心協(xié)力，預(yù)防抗微生物藥物耐藥性”。抗微生物藥物包括抗生素、抗病毒藥物、抗真菌藥和抗原蟲藥，為了有效遏制抗微生物藥物耐藥性，世衛(wèi)組織呼吁所有部門都必須謹(jǐn)慎使用抗微生物藥物，并采取其他預(yù)防措施。

胡必杰主任就遇到過這樣一位“倒霉”的患者?；颊呤且晃宦樽砜漆t(yī)生，被大型流浪狗咬傷后，打過狂犬疫苗。后來她開始發(fā)燒，傷口紅腫滲出明顯，伴有腹股溝淋巴結(jié)腫大。她在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院已經(jīng)做過兩次傷口清創(chuàng)，用過很多種抗菌藥物，都無法控制住傷口感染。

來到胡必杰的門診時，患者距離被咬傷已經(jīng)一個多月了。她的傷口就像個“山洞”，洞口雖然狹小，但里面又大又深，那是兩次清創(chuàng)留下的空洞。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院還給她做了腹股溝淋巴結(jié)活檢，并去做了病原基因檢測，檢出了膿腫分枝桿菌，這是一種少見的非結(jié)核分枝桿菌，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院用了四藥聯(lián)合抗感染治療，仍無法控制住傷口感染。

流浪狗的口腔菌群復(fù)雜，胡必杰懷疑這位患者還有其它感染未被查出。他發(fā)現(xiàn)，這個病人的結(jié)核感染指標(biāo)（T-SPOT.TB）是A/B=27/32，這個指標(biāo)說不上很高，但也不算低。患者胸部CT已排除了肺結(jié)核，但傷口是否感染了結(jié)核菌呢？

為了明確診斷，胡必杰讓患者做了傷口的經(jīng)皮穿刺膿腫引流，并將滲出液和引流液送去做各種檢查。結(jié)核分枝桿菌的培養(yǎng)需要幾十天，僅憑T-SPOT.TB這一個證據(jù)就加用抗結(jié)核治療有些冒失，但患者又很痛苦。最后，胡必杰決定先不使用一線抗結(jié)核藥物，加用了一種強(qiáng)效的二線抗結(jié)核藥物利奈唑胺，這個藥兼具抗結(jié)核分枝桿菌和非結(jié)核分枝桿菌。

對于患者可能感染了結(jié)核分枝桿菌，胡必杰沒有100%的把握，但他有80%的信心可以治好這個患者。一個月后，培養(yǎng)結(jié)果出來了，結(jié)核分枝桿菌陽性。印證了此前的預(yù)判——患者除了感染非結(jié)核分枝桿菌外，還感染了結(jié)核分枝桿菌。這就是患者傷口無法愈合的原因。

病因找到后，對患者的治療方案進(jìn)行了調(diào)整，經(jīng)過規(guī)范的抗兩種分枝桿菌的治療后，患者在距被狗咬傷的第100天，傷口完全愈合了。

這個患者故事收錄在胡必杰主任最近出版的《醫(yī)界探案——感染病科的故事》中，這本書記錄了近40個疑難感染病患者的故事，每一個患者的診斷過程，都像探案一樣曲折復(fù)雜，但和探案不同的是，當(dāng)感染的真兇被找到時，也是患者得救之時。

胡必杰主任展示最新出版的《醫(yī)界探案》一書。（ 攝影/田棟梁）

胡必杰把病原學(xué)診斷視為感染科的第一件武器，診斷明確了，才能精準(zhǔn)治療。那位被流浪狗咬傷的患者最終依靠傳統(tǒng)培養(yǎng)方式找到了真兇，但更多時候要找到真兇還是得靠先進(jìn)的診斷技術(shù)?！耙胄碌脑\斷技術(shù)非常重要，但很多人其實還是忽視的，我們中山醫(yī)院現(xiàn)在用的特別好的是二代基因測序技術(shù)?！?/span>

三周前，胡必杰在門診遇到一位甘肅來的病人，35歲，腦積水，炎癥指標(biāo)很高，但感染的病原體不明，來上海治療前已經(jīng)治療了半年了，當(dāng)?shù)禺?dāng)作結(jié)核治療，不僅沒有治好，患者眼睛都看不清楚了，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院讓患者到上海中山醫(yī)院找胡必杰主任。

“這個患者在我們這里住了三天，我們借助二代基因測序技術(shù)，就把他的病原體搞清楚了，是腦子感染了豬絳蟲病，經(jīng)過針對性治療，患者眼睛很快又能看見了。”胡必杰說，“中國的二代基因測序技術(shù)比歐美國家用得普及，因為歐美國家常規(guī)的微生物檢驗技術(shù)做的比較好，而二代基因測序的價格又太貴，中國現(xiàn)在是3000元左右，僅為國外的三分之一，不過現(xiàn)在歐美國家也在推廣這項技術(shù)。”

2018年，在歐洲臨床微生物感染病年會上，胡必杰團(tuán)隊發(fā)表了一篇文章，作為在國內(nèi)率先大規(guī)模開展病原微生物宏基因二代測序技術(shù)、并建立了國內(nèi)第一家本地化臨床測序平臺的團(tuán)隊，2017年半年多時間，他們用二代基因測序技術(shù)診斷了500多例各種疑難感染，并且整理成文發(fā)表，這是當(dāng)時全球第一個大樣本二代基因測序在臨床感染病診治中的使用報告。

2020年發(fā)布的《中國宏基因組學(xué)第二代測序技術(shù)檢測感染病原體的臨床應(yīng)用專家共識》明確，病原學(xué)診斷始終是感染性疾病診斷中最重要的環(huán)節(jié)，二代測序檢測能覆蓋較大范圍的病原體，病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲都能被同時檢測，不論臨床樣本培養(yǎng)成功與否，只要含有可檢測到的DNA或RNA即可，由于二代測序能檢測到其他傳統(tǒng)手段無法檢測到的病原體，因此，二代測序在應(yīng)用于臨床疑難雜癥或免疫抑制患者時有更大意義。

胡必杰表示，規(guī)范抗生素的合理使用，要從經(jīng)驗性治療盡可能的轉(zhuǎn)向目標(biāo)性治療，過去主要靠培養(yǎng)，陽性率低，現(xiàn)在微生物分子診斷技術(shù)讓我們精準(zhǔn)診斷逐漸成為現(xiàn)實，雖然不能達(dá)到100%，但比以前是大幅度提高了，很多情況下都能讓醫(yī)生少走彎路。

不久前胡必杰會診了一個病人，患者60多歲，肺里有大片炎癥，排除了新冠肺炎之后，醫(yī)生給他用了很多高級抗生素，但效果都不明顯，患者病情越來越重，開始吸氧，接下來只能插管了。后來做二代基因測序，結(jié)果出來發(fā)現(xiàn)是鸚鵡熱衣原體，這是一種非典型病原體，如果不及時正確治療，患者會因重癥肺炎死亡。

“診斷清楚病原體后，我告訴他們正確的治療方法，就是一種四環(huán)素類口服藥，叫多西環(huán)素，一天藥費只有幾塊錢，那邊的醫(yī)生問我高級抗生素還要用嗎，我說肯定不需要了，多西環(huán)素對這種感染可以說是神藥?！?/span>

胡必杰也指出，二代基因測序技術(shù)對檢測結(jié)果的解讀能力要求較高，因為相比傳統(tǒng)培養(yǎng)技術(shù)，二代基因測序一下能檢出幾十個甚至一兩百個微生物，到底哪一個才是真兇？這需要醫(yī)生具備較高的微生物學(xué)素養(yǎng)。

“國外從事感染病的醫(yī)生對微生物的了解都很深，但在中國這樣的醫(yī)生卻很罕見，要想做好一個感染科醫(yī)生，一定要把這門課補(bǔ)上去。我們還把美國被譽(yù)為職業(yè)微生物學(xué)家'第一基準(zhǔn)’參考書的《貝勒和斯科特診斷微生物學(xué)》翻譯成了中文，最近就要出版了?！?/span>

每個月，胡必杰都會安排一名醫(yī)生專門負(fù)責(zé)全院各科室的會診。“日常一天能會診15～20個病人，最多的一天有27個。醫(yī)院里很多科室越來越信任我們，覺得感染病科的指導(dǎo)真的能解決問題，對他們也有很多啟發(fā)?！?/span>

如果病原體診斷不清，盲目使用抗生素，除了增加醫(yī)療費用外，胡必杰表示，還會增加患者肝腎毒性反應(yīng)，并且誘導(dǎo)耐藥等，所以合理使用抗生素的前提就要強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)診斷。

這也是我國在遏制抗生素耐藥方面的基本要求。今年10月25日，國家衛(wèi)健委、教育廳、科技廳等多部門聯(lián)合印發(fā)的《遏制微生物耐藥國家行動計劃（2022-2025年）》中要求，加強(qiáng)二級以上綜合醫(yī)院感染病科建設(shè)，規(guī)范診治細(xì)菌真菌感染；強(qiáng)化臨床微生物實驗室建設(shè)，提升病原學(xué)診斷能力；大力培養(yǎng)抗感染領(lǐng)域臨床藥師，率先在兒科等重點科室配備專職藥師。

目前，耐藥結(jié)核的治愈率是50%～60%，幽門螺桿菌鉍劑四聯(lián)治療方案的根除率是80%～90%，無法達(dá)到100%治愈率的主要原因就是耐藥問題。如果耐藥問題得不到有效遏制，或者不能及時開發(fā)出新的治療藥物，治愈率還會再下降。

2016年，時任世界衛(wèi)生組織總干事的陳馮富珍出席“抗微生物藥物耐藥性”問題高級別研討會并發(fā)表講話，她說，在全球每一個地區(qū)都存在的抗微生物藥物耐藥性問題的持續(xù)惡化已經(jīng)成為一個迫在眉睫的全球衛(wèi)生危機(jī)。

抗生素問世幾年后，人們就知道了細(xì)菌會產(chǎn)生耐藥性，但這個世界還是大步邁向后抗生素時代，即隨著越來越多的細(xì)菌對抗生素產(chǎn)生耐藥性，全球好像又回到了以前沒有抗生素的時代。

圖片來源：WHO官網(wǎng)

世衛(wèi)組織主管抗生素耐藥問題的協(xié)調(diào)員彭恩曾在日內(nèi)瓦總部舉行的報告會上指出，抗生素耐藥性再也不是對未來的預(yù)測，而是在全世界正在發(fā)生的現(xiàn)實，并嚴(yán)重威脅人類治療普通感染的能力。同時，我們還將失去有效治療一系列嚴(yán)重疾病的能力，包括血流感染、肺炎、結(jié)核病、瘧疾以及艾滋病等。此外，沒有有效抗微生物藥物預(yù)防并治療感染，器官移植、癌癥化療和大型手術(shù)所面臨的風(fēng)險將顯著升高，成功幾率也會大大降低。

ReAct是一個致力于解決抗生素耐藥性問題的全球網(wǎng)絡(luò)。10月27日，網(wǎng)站發(fā)表了瑞典一個早產(chǎn)嬰兒死于敗血癥的故事。這個只在這個世界上存活了8天的嬰兒的感染是由耐藥克雷伯氏菌引起的，抗生素對她無效。感染是新生兒、尤其是早產(chǎn)兒最大的健康威脅之一，全世界每年有400萬新生兒患敗血癥，并占所有新生兒死亡的15%，抗生素耐藥性還會加重這一威脅。

盡管耐藥性問題越來越嚴(yán)重，也越來越急迫，但世界為此做出的應(yīng)對還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。2017年，世衛(wèi)組織發(fā)布了首份抗生素耐藥“重點病原體”清單，包括了對人類健康構(gòu)成最大威脅的12種細(xì)菌種類目錄，并根據(jù)對新型抗生素的迫切需求程度將清單分為三個類別：極為重要、十分重要和中等重要。其中極為重要目錄中的是：耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌、耐碳青霉烯類/產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）腸桿菌科細(xì)菌。

胡必杰表示，這也是老百姓通常所說的超級細(xì)菌，“其實學(xué)術(shù)上我們不講超級細(xì)菌，而是泛耐藥菌或全耐藥菌。對絕大多數(shù)的抗生素都耐藥，只對1-3組抗生素敏感的，稱為泛耐藥菌，目前最嚴(yán)重的主要是對耐碳青霉烯類藥物的細(xì)菌。”

超級細(xì)菌在感染科其實遇到較少，最常出現(xiàn)在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）?！癐CU的病人經(jīng)歷搶救最多，抗生素用的也比較多，創(chuàng)傷性的檢查也多，患者身上往往插著各種各樣的管子，如果感控不到位，就容易發(fā)生感染。”

在耐藥情況越來越嚴(yán)重的今天，胡必杰主任越發(fā)重視病原學(xué)診斷?！安皇钦f一定要有多少新抗生素，這個觀念是不對的。首先要明確病原學(xué)診斷，而且還要看耐藥情況，而且很多時候患者的感染情況比想象中要復(fù)雜得多。”

事實上，在應(yīng)對耐藥性的問題上，我們幾乎已經(jīng)無法寄希望于新型抗生素的開發(fā)。世衛(wèi)組織每年會發(fā)布一份《備選抗生素報告》，評估處于臨床測試階段以及早期產(chǎn)品開發(fā)階段的抗生素。2020年的“報告”揭示了備選藥物開發(fā)處于近乎“靜止”的狀態(tài)，近年來只有很少的抗生素被監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)。這些開發(fā)階段的藥物中大多數(shù)與現(xiàn)有療法相比，臨床效果有限。

世衛(wèi)組織指出，近幾十年來投放市場的幾乎所有新抗生素，都是上世紀(jì)80年代研發(fā)的各種抗生素藥物的變體，因此這些所謂的新藥上市之后預(yù)計很快就會產(chǎn)生耐藥性。

如果不能寄希望于新抗生素的開發(fā)，這個世界就需要探索治療細(xì)菌感染的其它創(chuàng)新方法。2021年的《備選抗生素報告》首次包括了對非傳統(tǒng)抗菌藥物的全面概述，凸顯了正在開發(fā)的27種非傳統(tǒng)抗菌劑，包括抗體、噬菌體，以及支持患者免疫反應(yīng)并削弱細(xì)菌的作用療法。

胡必杰還極為重視感染的預(yù)防?！坝行┎块T為什么耐藥菌多？很重要的一個原因就是感控沒到位，耐藥菌傳播，如果感控做好了，抗生素使用量減少了，耐藥菌的出現(xiàn)就會回落。所以一個醫(yī)院感染病科的能力首先要提升上去，然后影響其它科室醫(yī)生的能力提升?！?/span>

作為感染科醫(yī)生，胡必杰主任還經(jīng)常教病人如何預(yù)防日常生活中可能發(fā)生的感染。胡必杰遇到過一個肺部真菌感染的病人，用了很多抗生素都無效，后來綜合評估后認(rèn)為他是真菌感染。因為患者自述家里進(jìn)過水，地板發(fā)過霉。后來患者把家里的地板撬開，發(fā)現(xiàn)下面長滿了霉菌。如果患者找不到環(huán)境感染源，治好回去之后，很快還會再發(fā)生感染。

他還治療過一個肺曲霉菌病的患者，治好半年后患者又復(fù)發(fā)了，而且肺里的病灶明顯增加了?！拔揖驼f，你最近肯定接觸過發(fā)霉的東西，她最后想起來了，家里閣樓里放的大米發(fā)霉了，舍不得扔掉，洗洗又吃了，每次打開蓋子舀米時，霉菌孢子就會飛到空氣里被她吸入?！?/span>

身為感染科醫(yī)生，對于未來，胡必杰主任說他既不悲觀，也不樂觀?！皹酚^談不上，畢竟我們越來越?jīng)]有好的抗生素可用了，要說悲觀，你想想，過去我們對于腫瘤也很悲觀，現(xiàn)在腫瘤的治療方法越來越多了，甚至變成一種慢性病了?！?/span>

來源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)編：徐李燕

校對：臧恒佳

編輯：趙   靜