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基因編輯 CAR-T強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手!癌細(xì)胞定向清除,史上最復(fù)雜的基因療法:實(shí)現(xiàn)癌癥個(gè)性化治療

 追夢(mèng)文庫(kù) 2022-11-18 發(fā)布于天津
CAR-T細(xì)胞療法一直廣為人知,CAR-T細(xì)胞在腫瘤免疫治療方面擁有諸多優(yōu)勢(shì),它可以利用非限制性的形式特異識(shí)別和殺傷表達(dá)特定抗原的癌細(xì)胞,以單鏈抗體(single chain antibody fragment,scFv)作為抗原識(shí)別區(qū)段的CAR能夠識(shí)別不同種類的抗原,包括糖類和脂類等非蛋白抗原,腫瘤表面的脂類抗原也可以作為靶點(diǎn),而不再僅局限于蛋白類抗原。

然而,目前在實(shí)體腫瘤中由于沒(méi)有作為靶點(diǎn)的表面蛋白,CAR-T 細(xì)胞療法的應(yīng)用有一定局限性。據(jù)Nature News消息,近日,美國(guó)生物制藥公司PACT Pharma等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行了基因工程改造,使T細(xì)胞能夠識(shí)別單個(gè)患者腫瘤中特有的突變蛋白,實(shí)現(xiàn)了對(duì)實(shí)體瘤的特異性治療。

11月11日,該研究成果發(fā)表在Nature,以“Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy”為題目(圖1)。研究證實(shí)可以使用CRISPR基因編輯來(lái)改變免疫細(xì)胞,以便它們能夠識(shí)別特定于人體腫瘤的突變蛋白質(zhì)。然后可以將這些細(xì)胞安全地釋放在體內(nèi),用以摧毀它們的目標(biāo)。

文章圖片1

圖1 研究成果(圖源:[1])

該研究首次嘗試將癌癥研究中的兩個(gè)熱門領(lǐng)域結(jié)合起來(lái):通過(guò)基因編輯創(chuàng)建個(gè)性化治療,使T細(xì)胞能夠識(shí)別單個(gè)患者腫瘤中特有的突變蛋白,實(shí)現(xiàn)了對(duì)實(shí)體瘤的特異性治療。該方法在16名實(shí)體瘤患者中進(jìn)行了測(cè)試。研究人員針對(duì)受試者腫瘤中的特定弱點(diǎn),為每個(gè)患者制定了個(gè)性化治療方法。

這項(xiàng)研究的重點(diǎn)是免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞,它在身體內(nèi)“巡邏”并檢查其他細(xì)胞是否存在問(wèn)題。T細(xì)胞使用稱為受體的蛋白質(zhì)來(lái)有效地嗅出感染跡象或已經(jīng)癌變的異常細(xì)胞。T細(xì)胞很難發(fā)現(xiàn)癌癥,病毒與人體明顯不同,癌癥的表現(xiàn)更為微妙且不易被察覺(jué),因?yàn)榘┘?xì)胞是我們自身細(xì)胞的損壞版本。該療法的理念是提高T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的水平。由于每個(gè)患者的腫瘤都有其自身特殊性,因此必須針對(duì)每個(gè)患者量身定制。

首先,研究人員在患者的血液中尋找稀有的T細(xì)胞,這些T細(xì)胞已經(jīng)具有可以嗅出癌癥的受體;然后研究人員收集了其他無(wú)法發(fā)現(xiàn)癌癥的T細(xì)胞并重新設(shè)計(jì)它們?cè)瓉?lái)的受體,會(huì)發(fā)現(xiàn)其他問(wèn)題或感染,被可定位癌細(xì)胞的T細(xì)胞的受體所取代;最后,這些經(jīng)過(guò)修飾的T細(xì)胞被放回患者體內(nèi)用以尋找腫瘤。

將T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為一種可以捕獲癌癥的形式需要復(fù)雜的基因編輯操作,用以去除構(gòu)建舊受體的基因指令,并為它們提供新受體的指令。先進(jìn)的基因編輯技術(shù)CRISPR的使CAR-T癌細(xì)胞定向清除成為可能,它就像一把分子剪刀——讓科學(xué)家能夠輕松地操縱DNA

“這可能是臨床上嘗試過(guò)的最復(fù)雜的治療方法,”研究的合著者、加州大學(xué)洛杉磯分校的癌癥研究員兼醫(yī)生Antoni Ribas表示:“我們正試圖從患者自身的T細(xì)胞中組建一支軍隊(duì)?!?/span>

該試驗(yàn)涉及對(duì)其他治療無(wú)效的結(jié)腸癌、乳腺癌或肺癌患者,研究旨在測(cè)試該技術(shù)的安全性和可行性,并表明經(jīng)過(guò)修飾的細(xì)胞正在尋找進(jìn)入腫瘤的途徑。最終11名患者的病情繼續(xù)惡化,但其他5名患者病情穩(wěn)定。然而,需要更大規(guī)模的研究才能確定正確的劑量及其真正的效果。

“這是開(kāi)發(fā)癌癥個(gè)性化治療的一個(gè)里程碑,”洛杉磯加利福尼亞大學(xué)的研究人員之一安東尼里巴斯博士說(shuō),他測(cè)試了Pact Pharma公司開(kāi)發(fā)的方法。巴塞羅那診所醫(yī)院免疫學(xué)服務(wù)負(fù)責(zé)人Manel Juan博士表示,這是一項(xiàng)“意義非凡的工作”,無(wú)疑是該領(lǐng)域最先進(jìn)的工作之一,它為許多類型的癌癥和潛在的許多其他疾病中使用個(gè)性化治療方案打開(kāi)了大門。”

開(kāi)發(fā)CRISPR的研究人員曾獲得了2020年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)(圖2)。CRISPR被稱為基因剪刀,也被稱為改寫生命密碼的工具。研究人員以極高的精度改變動(dòng)物、植物和微生物的DNA。這項(xiàng)技術(shù)對(duì)生命科學(xué)產(chǎn)生了革命性的影響,正在為新的癌癥療法做出貢獻(xiàn),并可能使治愈遺傳性疾病的夢(mèng)想成真。如果研究人員想要了解生命的內(nèi)部運(yùn)作方式,就需要修改細(xì)胞中的基因。這曾經(jīng)是一項(xiàng)耗時(shí)、困難,有時(shí)甚至是不可能完成的工作。使用CRISPR/Cas9基因剪刀,現(xiàn)在可以在幾周內(nèi)改變生命密碼。

文章圖片2

圖2 2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)(圖源:[3])

“這種遺傳工具具有巨大的力量,它影響著我們所有人。它不僅徹底改變了基礎(chǔ)科學(xué),還催生了創(chuàng)新作物,并將帶來(lái)突破性的新醫(yī)學(xué)療法,”諾貝爾化學(xué)委員會(huì)主席克拉斯·古斯塔夫森說(shuō)。

正如科學(xué)研究表現(xiàn)的那樣,這些基因剪刀的發(fā)現(xiàn)是出乎意料的。在Emmanuelle Charpentier研究化膿性鏈球菌期間,她發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的分子tracrRNA。她的工作表明,tracrRNA是細(xì)菌古老的免疫系統(tǒng)CRISPR/Cas的一部分,它通過(guò)切割病毒的DNA來(lái)解除病毒的武裝。

自從Charpentier和Doudna在2012年發(fā)現(xiàn)CRISPR/Cas9基因剪刀以來(lái),它們的使用呈爆炸式增長(zhǎng)。該工具促成了基礎(chǔ)研究中的許多重要發(fā)現(xiàn),植物研究人員已經(jīng)能夠培育出能夠抵御霉菌、害蟲(chóng)和干旱的作物。在醫(yī)學(xué)上,新的癌癥療法的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,能夠治愈遺傳性疾病的夢(mèng)想即將實(shí)現(xiàn)。這些基因剪刀將生命科學(xué)帶入了一個(gè)新紀(jì)元,并在許多方面為人類帶來(lái)了最大的利益。
撰文|喬維鈞

排版|文競(jìng)擇

End

參考資料:

[1]Foy SP, Jacoby K, Bota DA, et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature. 2022 Nov 10. doi: 10.1038/s41586-022-05531-1. Epub ahead of print. PMID: 36356599.
[2]https://blog.sciencenet.cn/blog-41174-1363284.html
[3]https://www./prizes/chemistry/2020/press-release/

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