2022年10月25日訊 /生物谷BIOON/ --Minerva Neurosciences是一家專注于開發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病療法的生物制藥公司。近日，該公司宣布，收到了來(lái)自美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的一封拒絕受理通知書（refusal-to-file letter，RFL）。該通知書與roluperidone（MIN-101）的新藥上市申請(qǐng)（NDA）有關(guān)。FDA表示，該公司可以要求舉行A類（Type A）會(huì)議，討論RFL的內(nèi)容。

2022年8月，Minerva向FDA提交了roluperidone（劑量64mg）的新藥上市申請(qǐng)（NDA）：該藥是一種口服小分子化合物，是5羥色胺2A（5-HT2A）受體、σ2(sigma-2)受體、α1A(alpha-1A)腎上腺素能受體的拮抗劑，用于治療精神分裂癥患者的陰性癥狀。

雖然精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀通?？梢酝ㄟ^(guò)抗精神病藥物得到很好的控制，但陰性癥狀往往是疾病的主要負(fù)擔(dān)。在美國(guó)，目前尚未批準(zhǔn)治療精神分裂癥陰性癥狀的療法。roluperidone可能代表了精神分裂癥陰性癥狀的一種新治療選擇。

roluperidone NDA得到了2項(xiàng)3期臨床研究（MIN-101C03，MIN-101C07）的結(jié)果支持。2項(xiàng)研究采用了相同的設(shè)計(jì)：均為全球性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，在有精神分裂癥中度至重度陰性癥狀和穩(wěn)定陽(yáng)性癥狀的患者中開展，評(píng)估了roluperidone（2種劑量：32mg，64mg）的療效和安全性。

MIN-101C03研究結(jié)果顯示：治療12周后，roluperidone在減少精神分裂癥陰性癥狀方面優(yōu)于安慰劑。在主要療效分析中，根據(jù)陽(yáng)性和陰性綜合征量表（PANSS）五角結(jié)構(gòu)模型陰性評(píng)分（PSM）測(cè)量，64mg劑量roluperidone治療使精神分裂癥陰性癥狀在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減少（p≤0.0036）。對(duì)PANSS Marder陰性癥狀因子評(píng)分（NSFS）從基線到第12周的變化進(jìn)行的事后分析也表明，64mg roluperidone組與安慰劑組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p≤0.001)。雙盲（DB）期12周后，在多個(gè)次要/探索性療效分析中，也觀察到64mg roluperidone相對(duì)于安慰劑的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。在24周開放標(biāo)簽（OL）期間，NSFS也有進(jìn)一步改善。

MIN-101C07研究也證明了roluperidone優(yōu)于安慰劑。盡管roluperidone與安慰劑相比，NSFS從基線到第12周的變化在主要分析時(shí)（意向治療[ITT]）略失統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p≤0.064），但結(jié)果數(shù)值上64mg roluperidone更優(yōu)。此外，對(duì)改良意向治療（mITT）人群的分析（mITT數(shù)據(jù)集排除了一個(gè)臨床試驗(yàn)點(diǎn)的數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)點(diǎn)招募的17名患者的結(jié)果不可信）表明，與安慰劑相比，64mg roluperidone在NSFS方面有名義上的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善（p≤0.044)。此外，在ITT和mITT人群中，早在第4周和第8周，64mg roluperidone與安慰劑相比，NSFS相對(duì)基線就觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善（未調(diào)整）。PSP總分（衡量職業(yè)和社會(huì)技能的關(guān)鍵次要終點(diǎn)）在ITT群體（p≤0.021）和mITT群體（p≤0.017）中均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在40周開放標(biāo)簽（OL）期間，NSFS和PSP總分也有進(jìn)一步改善。

精神分裂癥（schizophrenia）是一種慢性、嚴(yán)重、使人衰弱的精神疾病，其特征是思維、感知、情感、語(yǔ)言、自我意識(shí)和行為的扭曲。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)，精神分裂癥影響全球2000萬(wàn)人。據(jù)估計(jì)，在確診為精神分裂癥的患者中，69%有陰性癥狀，至少42%有明顯的陰性癥狀。

陰性癥狀會(huì)導(dǎo)致精神分裂癥患者退出社會(huì)，變得冷漠或無(wú)法完成任務(wù)或感到快樂(lè)。陰性癥狀的特征在于5種結(jié)構(gòu)：情感遲鈍、失語(yǔ)、意志消沉、快感缺失和社交障礙。陰性癥狀是精神分裂癥患者功能結(jié)果不佳的主要原因，也可能是超高風(fēng)險(xiǎn)青少年可能發(fā)展為全面精神分裂癥的主要原因之一。

雖然精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀通?？梢酝ㄟ^(guò)抗精神病藥物得到很好的控制，但陰性癥狀往往是疾病的主要負(fù)擔(dān)，并且由于職業(yè)和社交技能受損導(dǎo)致殘疾，可能會(huì)影響患者的生活質(zhì)量。目前，在美國(guó)還沒(méi)有獲批治療精神分裂癥陰性癥狀的藥物。

roluperidone是一種小分子化合物，具有一種新穎而獨(dú)特的作用機(jī)制，已被證明能夠阻斷5羥色胺（5-HT）受體、sigma(σ)受體、alpha(α)腎上腺素能受體，這些受體都參與調(diào)節(jié)重要的大腦功能，包括情緒、認(rèn)知、睡眠和焦慮。目前，roluperidone正被開發(fā)用于治療精神分裂癥患者的陰性癥狀。

roluperidone旨在避免直接阻斷多巴胺能受體（第一代和第二代抗精神病藥物的關(guān)鍵藥理靶點(diǎn)），同時(shí)保持阻斷5-羥色胺受體的特定亞型5-HT2A受體（第二代抗精神病藥物的一個(gè)額外關(guān)鍵靶點(diǎn)）以及其他藥理靶點(diǎn)（sigma-2(σ2)受體和腎上腺素能α1A）。

roluperidone能夠阻斷5-HT2A受體。當(dāng)5-HT2A受體被阻斷時(shí)，精神分裂癥的某些癥狀，如幻覺(jué)、妄想、躁動(dòng)、思維和運(yùn)動(dòng)障礙，以及與抗精神病治療相關(guān)的副作用可以被最小化。此外，阻斷5-HT2A可促進(jìn)慢波睡眠，這是精神分裂癥患者經(jīng)常出現(xiàn)的睡眠階段。

roluperidone還能夠阻斷sigma(σ)受體的特定亞型σ2，該亞型涉及運(yùn)動(dòng)控制、精神病癥狀控制以及學(xué)習(xí)和記憶。阻斷σ2受體，以及阻斷alpha(α)腎上腺素能受體亞型α1A，并在較小程度上阻斷α1B，也會(huì)增加大腦神經(jīng)元中的鈣水平，從而改善記憶力。臨床前研究結(jié)果提供了roluperidone對(duì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（“BDNF”）影響的證據(jù)，該因子與神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)保護(hù)、突觸調(diào)節(jié)、學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。

Minerva認(rèn)為，基于科學(xué)支持的創(chuàng)新作用機(jī)制，roluperidone有潛力解決精神分裂癥患者群體中未滿足的醫(yī)療需求，包括陰性癥狀和認(rèn)知障礙，而不會(huì)產(chǎn)生現(xiàn)有治療的副作用。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Minerva Neurosciences Receives Refusal to File Letter from FDA for its New Drug Application for Roluperidone for the Treatment of Negative Symptoms in Schizophrenia