在一項(xiàng)新的研究中，來自美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSK）、丹娜-法伯癌癥研究所和羅斯威爾公園綜合癌癥中心的研究人員指出一種利用對免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造后獲得的CAR-T細(xì)胞療法靶向一種有點(diǎn)神秘的細(xì)胞蛋白---GPRC5D抗原，該方法在對多發(fā)性骨髓瘤患者的首次臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生了令人矚目的結(jié)果。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年9月29日的NEJM期刊上，論文標(biāo)題為“GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma”。

在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)期間，這些患者在MSK接受治療，治療時(shí)所使用的CAR-T細(xì)胞是在該機(jī)構(gòu)的細(xì)胞治療細(xì)胞工程設(shè)施（CTCEF）中制備的。

論文共同通訊作者、羅斯威爾公園綜合癌癥中心副院長Renier Brentjens博士說，“這是一種治療多發(fā)性骨髓瘤的新型細(xì)胞療法，在這項(xiàng)首次小型研究中，患者表現(xiàn)出很強(qiáng)的反應(yīng)率，即便那些以前用其他的靶向另一種抗原BCMA的CAR-T細(xì)胞治療的患者，也是如此。這是一項(xiàng)原理驗(yàn)證研究，但這些結(jié)果為不只是灌注單個(gè)CAR-T細(xì)胞群體，而且為使用多個(gè)可能靶向腫瘤細(xì)胞表面不同蛋白的CAR-T細(xì)胞群體提供了理論依據(jù)?！?/p>

這些作者報(bào)告說，這種靶向GPRC5D的CAR-T細(xì)胞療法在參加這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的17名出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或?qū)σ郧暗寞煼ㄓ械挚沽Φ墓撬枇龌颊咧凶?0.6%的人獲得了緩解。許多獲得緩解的患者之前在接受靶向BCMA的上一代CAR-T細(xì)胞療法治療后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)促使人們開始對這種靶向GPRC5D的新療法在骨髓瘤患者中進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

論文第一作者Sham Mailankody說，“CAR-T細(xì)胞療法是治療癌癥的最有前途的方法之一。雖然這項(xiàng)臨床試驗(yàn)仍處于早期階段，但我們對這些結(jié)果感到鼓舞，因?yàn)橹委熀蟮臏y試顯示，6名參與者對這種新的療法有完全的反應(yīng)，12名患者的癌癥出現(xiàn)了可測量的下降?！?/p>

論文共同通訊作者、丹娜-法伯癌癥研究所的Eric L. Smith博士說，“靶向BCMA--一種在免疫系統(tǒng)中的B細(xì)胞表面上普遍存在的蛋白---的CAR-T細(xì)胞療法在晚期骨髓瘤中顯示出了希望，但許多患者出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)。我們開發(fā)出針對我們鑒定出的一種稱為GPRC5D（protein-coupled receptor, class C group 5 member D）的抗原的CAR-T細(xì)胞，它們在實(shí)驗(yàn)室中對骨髓瘤細(xì)胞和骨髓瘤的動(dòng)物模型有效，包括那些對靶向BCMA 的CAR-T細(xì)胞不再有反應(yīng)的動(dòng)物模型。我們的1期臨床研究代表了這種第二代CAR-T細(xì)胞療法首次在骨髓瘤患者身上進(jìn)行測試?！?/p>

與大多數(shù)CAR-T細(xì)胞療法一樣，這項(xiàng)新的研究中報(bào)告的、由MSK開發(fā)的新型CAR-T細(xì)胞療法是為每位患者定制的。數(shù)以百萬計(jì)的T細(xì)胞從患者的血液中收集，然后對它們進(jìn)行基因改造使之表達(dá)一種靶向在靶細(xì)胞表面上表達(dá)的GPRC5D抗原的CAR受體。然后，這些經(jīng)過基因改造的新型CAR-T細(xì)胞被輸注回患者體內(nèi)，在那里它們會(huì)對攜帶GPRC5D的腫瘤細(xì)胞發(fā)起攻擊。

Smith補(bǔ)充說，“我們的臨床前研究表明，GPRC5D是用于治療多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T細(xì)胞療法的一種有吸引力的靶標(biāo)。我們發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，它在骨髓瘤細(xì)胞表面上的含量特別高?！?/p>

GPRC5D抗原有點(diǎn)神秘，因?yàn)樗谡＜?xì)胞生活中的作用還不清楚。盡管如此，當(dāng)這些作者在骨髓瘤細(xì)胞表面上探測那些特別豐富的蛋白時(shí)，GPRC5D脫穎而出。

在MSK進(jìn)行的這項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中，17名患者此前接受了中位數(shù)為6次的骨髓瘤治療，其中包括一些接受過靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞治療的患者。對第二代CAR-T細(xì)胞療法的四個(gè)劑量水平進(jìn)行了測試。

這項(xiàng)新的研究顯示，這種新療法總體上是安全的，它的副作用與靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法相仿。15名參與者經(jīng)歷了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），這是CAR-T細(xì)胞治療期間出現(xiàn)的一種常見的、暫時(shí)的以系統(tǒng)性炎癥為標(biāo)志的副作用。

靶向GPRC5D的CAR-T細(xì)胞療法導(dǎo)致的臨床緩解。圖片來自NEJM, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2209900。

在這17名患者中，除了1名接受最高劑量測試的患者之外，出現(xiàn)的CRS是輕度或中度的。在最高劑量水平上，兩名患者在小腦中出現(xiàn)了毒副作用。沒有患者因在這種新療法治療后出現(xiàn)的不良事件而死亡。

針對新療法的治療后測試顯示，12名參與者（占整個(gè)小組的70.6%）對這種治療有反應(yīng)，顯示他們的癌癥有可測量的下降。6人出現(xiàn)完全緩解，即沒有可檢測到的癌癥。其中兩名患者在接受治療一年多后仍然顯示出對該療法的反應(yīng)。

Mailankody補(bǔ)充說，“我們非常感謝參與這項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)的患者和護(hù)理人員，并繼續(xù)探索靶向GPRC5D的CAR-T細(xì)胞與其他有前途的治療方法相結(jié)合的額外臨床試驗(yàn)，以改善骨髓瘤患者的預(yù)后?！保ㄉ锕?Bioon.com）

參考資料：

Sham Mailankody et al. GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma. NEJM, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2209900.