2022年6月1日，美國癌癥研究所Samik Upadhaya博士等學者對當前的癌癥細胞治療前景、研發(fā)管線及臨床試驗做了深入分析，其中CAR-T療法又拔得頭籌！

截止到2022年4月15日，全球免疫腫瘤學管線中有2756種處于活躍開發(fā)狀態(tài)的細胞療法，比2021年同期增長36%。其中，CAR-T細胞療法獨占鰲頭，數(shù)目最多，相比去年增長24%。基于自然殺傷細胞（NK）療法的增長幅度也放緩，與去年相比增長55%。其中CAR-NK治療實體瘤成為當下備受關(guān)注的新熱點。

CAR-NK就是利用基因工程給NK細胞加入一個能識別腫瘤細胞，并且同時激活NK細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體。2020年，CAR-NK免疫細胞治療曾被權(quán)威學術(shù)期刊《自然-醫(yī)學》納入度生物醫(yī)學領(lǐng)域的十代矚目進展之一。

70%的患者達到完全緩解！即用型CAR-NK細胞療法臨床效果亮眼！

2022年12月5日，國外知名生物制藥公司Nkarta宣布其公司主打的CAR-NK細胞療法NKX019，作為單劑治療復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤臨床1期試驗的最新積極數(shù)據(jù)。

NKX019是同種異體的即用型NK細胞療法。其原理是從健康供體中獲得外周血NK細胞，并利用生物工程添加CAR，制備成CAR-NK細胞。

NKX019采用人源化 CD19 定向 CAR 進行工程設(shè)計，用于增強腫瘤細胞靶向性，并采用專有的膜結(jié)合形式的白介素 15 (IL-15)，在沒有外源性細胞因子支持的情況下具有更大的持久性和活性。CD19是正常和惡性B細胞的生物標志物，是B細胞癌癥治療的有效靶標。

此次公布的數(shù)據(jù)顯示，在接受單劑每劑10億與15億CAR-NK細胞的10例復發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，完全緩解的患者有7例，完全緩解率高達70%，客觀緩解率（ORR）高達80%（8/10）！

在接受3次10億細胞劑量治療的隊列中，6 例NHL患者中有 5 名獲得客觀緩解，客觀緩解率達83.3%，6例患者中有4例獲得完全緩解，完全緩解率達67%。隊列中接受 3 劑 15 億細胞的 4 例NHL 患者中有 3 例實現(xiàn)了客觀緩解（75% ORR）和完全緩解（75% CR）。對于劑量發(fā)現(xiàn)部分的所有隊列，14例NHL 患者中有10例達到客觀反應(yīng)（71% ORR），14例患者中有8例達到完全緩解，完全緩解率高達57%。

值得注意的是，這些達成完全緩解患者的腫瘤，包含大B細胞淋巴瘤（LBCL）在內(nèi)的多種不同組織類型的NHL。在許多患者身上也觀察到持續(xù)超過6個月的持久緩解。

這此項試驗中，沒有觀察到劑量限制性毒性，也沒有任何級別的CAR-T樣不良事件發(fā)生（例如細胞因子釋放綜合征CRS和神經(jīng)系統(tǒng)毒性）。

NKX019療法持續(xù)展現(xiàn)令人印象深刻的單劑活性，尤其是作為治療經(jīng)大量前期治療NHL患者的現(xiàn)貨型細胞療法，NKX019展現(xiàn)了療效持久性與令人鼓舞的安全性數(shù)據(jù)！

想尋求NK細胞療法或CAR-NK細胞療法及其他國內(nèi)外治療新技術(shù)幫助，且經(jīng)濟條件允許的情況下，患者可以先將病歷提交至無癌家園醫(yī)學部（400-626-9916）進行初步評估。

高達70%的患者完全緩解！現(xiàn)貨型CAR-NK療法直擊淋巴瘤、肺癌、結(jié)直腸癌的軟肋！

另辟蹊徑！BCMA/GPRC5D雙靶點CAR-NK閃耀國際舞臺

在2022年12月10日-12日召開的美國血液學會（ASH）年會上，我國研發(fā)的一款BCMA/GPRC5D雙靶點CAR-NK細胞療法精彩亮相。

眾所周知，BCMA CAR-T療法在多發(fā)性骨髓瘤治療方面取得了巨大的成功，但是疾病復發(fā)仍然是困擾醫(yī)學界的一個難題。除此之外，研究人員發(fā)現(xiàn)，GPRC5D是多發(fā)性骨髓瘤腫瘤細胞表面表達的另一種腫瘤抗原，針對MM的GPRC5D靶向CAR-T細胞療法的早期臨床結(jié)果顯示，在經(jīng)過大量預處理的難治性/復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)患者中，其安全性非常易于管理，療效也很有希望。

因此，研究人員研發(fā)正在開發(fā)具有創(chuàng)新性CAR機構(gòu)的同時靶向BCMA和GPRC5D的雙靶向CAR-NK細胞產(chǎn)品。在臨床前試驗結(jié)果中，BCMA/GPRC5D雙靶點CAR-NK細胞提高了動物存活率，并且與單一靶向CAR-NK細胞相比，該產(chǎn)品減少了腫瘤復發(fā)。后續(xù)讓我們共同期待這款雙靶點CAR-NK細胞療法的精彩臨床數(shù)據(jù)！

大放異彩，CAR-NK療法在實體瘤中的成就不容小覷

國內(nèi)首個“現(xiàn)貨型”CAR-NK臨床試驗獲藥監(jiān)局批準

2021年11月11日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心通過了一款我國自主研發(fā)的針對“晚期上皮性卵巢癌治療的靶向間皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受體NK細胞（CAR-NK）注射液”（簡稱：CAR-NK注射液）的臨床試驗申請。

據(jù)無癌家園獲悉，此款產(chǎn)品是國內(nèi)首例“現(xiàn)貨型”異體來源的CAR-NK產(chǎn)品。這也標志著我國的免疫細胞藥物治療實體瘤的研究邁入了新的里程碑！

此款CAR-NK療法的研發(fā)有利于提高卵巢癌的治療效果和改善患者生活質(zhì)量。而且“現(xiàn)貨型”的產(chǎn)品可進行標準化批量生產(chǎn)，從而擴大治療機會，減少治療成本，臨床普及性較高。

創(chuàng)新CAR-NK療法FT536獲FDA批準用于臨床試驗

2022年1月10日，F(xiàn)ate Therapeutics公司宣布，美國FDA已批準FT536的新藥臨床研究（IND）申請。FT536是一款經(jīng)過多重工程修飾、誘導多能干細胞（iPSC）衍生的“即用型”嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細胞療法。

FT536表達一種特異性靶向I類主要組織相容性復合體（MHC）相關(guān)蛋白A和B（MICA/MICB）α3結(jié)構(gòu)域的新型CAR。

MICA和MICB屬于應(yīng)激蛋白，在許多實體瘤上高水平表達。癌細胞經(jīng)常通過MICA/B的α1和α2結(jié)構(gòu)域的蛋白水解脫落來逃逸免疫細胞識別。此前有研究發(fā)現(xiàn)，靶向MICA/B的α3結(jié)構(gòu)域的抗體能夠特異性地阻止MICA/B脫落，恢復NK細胞介導的免疫力。

此次FT536獲批臨床應(yīng)用，表明MICA和MICB正在成為廣泛的實體瘤中令人興奮的癌癥免疫療法靶標，而FT536也代表了一種靶向這些應(yīng)激誘導配體的新型治療策略。關(guān)于此款療法的多中心I期臨床試驗開展的腫瘤類型包括：晚期非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。

采用靶向NKG2D的CAR-NK細胞治療結(jié)直腸癌，安全且可行！

在2020年一篇廣州醫(yī)科大學的碩士學位論文中，我國研究學者采用靶向NKG2D的CAR-NK細胞治療結(jié)直腸癌患者，其初步療效值得肯定，且具有安全性。

本研究中，采用局部輸注 NKG2Dp CAR-NK的方式治療了3 例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。前兩例患者腹腔輸注低劑量 CAR-NK 細胞后，可觀察看腹水生成量減慢以及腹水樣本中腫瘤細胞的數(shù)量急劇減少。第三例肝轉(zhuǎn)移瘤患者采用超聲引導下瘤內(nèi)經(jīng)皮注射和腹腔內(nèi)灌注方式輸注 CAR-NK細胞后，多普勒超聲可見肝部腫瘤快速縮小，正電子發(fā)射斷層掃描（PET-CT）提示經(jīng)治療的肝病灶為完全代謝反應(yīng)。3 例患者在治療過程中均無出現(xiàn)3級或以上的不良事件。

第3例患者多普勒超聲成像顯示局部注射 CAR-NK 細胞降低肝轉(zhuǎn)移病灶腫瘤負荷

CAR-NK 細胞治療后肝轉(zhuǎn)移病灶 PEC-CT 結(jié)果對比圖

（患者肝Ⅵ段的最大氟脫氧葡萄糖（FDG）攝取值從 8.2 降至 0.14，經(jīng)評估為完全代謝緩解）

本項研究結(jié)果初步顯示 NKG2D mRNA CAR-NK細胞局部輸注治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者具有安全性和可行性，為腫瘤免疫治療提供了一種新的策略。

晚期非小細胞肺癌患者采用改良CAR-NK治療后，腫瘤顯著縮小！

一項于2022年5月3日發(fā)表于《Cell Transplantation》上的研究中，報道了采用改良后的CAR-NK療法治療晚期非小細胞肺癌患者的病例分析。

國內(nèi)研究者們首先在體外驗證了CCCR-NK92細胞對肺癌細胞系的殺傷作用，最后，在人肺癌NOG小鼠皮下異種移植模型中進行了動物實驗，用 CCCR-NK92 細胞處理的小鼠的腫瘤體積明顯小于對照組，在實驗小鼠中未觀察到明顯的毒副作用。

此后，他們設(shè)計了一項II期臨床試驗來評估CCCR-NK92 細胞療法的療效和安全性。

2017年2月2日，69歲的女性患者被確診為非小細胞肺癌，影像結(jié)果顯示顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，而基因檢測顯示 Exon-19 19-del 突變和 T790 突變，以及肺組織中 PD-L1 表達≥1%。她第一次服用吉非替尼 3 個月。然而，由于疾病進展，她改用奧希替尼 10 個月。之后，她因顱內(nèi)轉(zhuǎn)移于 2018 年 7 月 13 日接受了頭部放療。3個月后給予靶向治療藥物和局部放療，然后于2018年9月27日進行評估。她因害怕副作用拒絕化療?？紤]到她的條件合適，她參加了包含用于 NSCLC 的 CCCR-NK92 細胞的臨床試驗。

經(jīng)3周期的治療后，CT圖像顯示細胞療法在治療腫瘤方面具有一定的療效。具體來說，左肺包裹的胸腔內(nèi)液體從46.22mm減少到 33.59mm（圖 2A ~2C），而前氣管-后腔靜脈間質(zhì)區(qū)域的淋巴結(jié)從11.3mm減少到8.55mm（圖2B~2D）。

CAR-NK細胞治療前景廣闊，未來可期！

除了在抗癌方面的較強殺傷力外，大家可能鮮少知道在2020年新冠肺炎最初肆虐的時候，有研究利用CAR-NK細胞療法開發(fā)治療新冠肺炎，例如國內(nèi)臨床團隊利用自行合作研制的、源于臍帶血的 NKG2D-ACE2 CAR-NK在防治新冠肺炎上取得了積極的療效。重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心曾采用此療法治療5例新冠肺炎患者（危重型2例，普通型3例），已全部治愈出院。在治療過程中，原有的發(fā)熱、肺炎等臨床癥狀能更快地緩解，同時繼發(fā)感染也能得到較好的控制。

CAR-NK細胞療法是一個很有前途的臨床研究領(lǐng)域，對某些癌癥患者具有良好的安全性和初步療效。與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有自己獨特的優(yōu)點，但仍面臨著一些挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括細胞增殖的改善，使細胞毒性的激活更有效，以及最終找到NK細胞的最佳重建方法。相信解決好這些問題，基于NK細胞優(yōu)秀的抗腫瘤血統(tǒng)，極有可能在CAR修飾的武裝下為腫瘤治療帶來新的突破。

本文為無癌家園原創(chuàng)