湯世民+邢小燕+鄧雪紅+趙娜娜+李光+楊銳創(chuàng)+孫桂波+孫曉波

[摘要]冠心病是臨床常見的心血管疾病之一，近年來在我國(guó)的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)，引起了人們的廣泛關(guān)注。中醫(yī)藥在冠心病的治療上有較好的效果，已被諸多研究證實(shí)。冠心丹參方是臨床治療冠心病的常用中藥復(fù)方，由丹參、三七和降香油組成，具有活血化瘀、理氣止痛的功效。該文對(duì)冠心丹參方及其有效成分治療冠心病的藥理作用及作用機(jī)制進(jìn)行了綜述，以期為冠心丹參方的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

[關(guān)鍵詞]冠心丹參方； 冠心??； 藥理作用； 作用機(jī)制

[Abstract]Coronary artery heart disease （CHD） is one of the common cardiovascular diseases in clinical. The morbidity and mortality of CHD recently continue increasing in our country， which has aroused wide attention. Many studies confirm that traditional Chinese medicine has better therapeutic effect on CHD. Guanxin Danshen formula， widely used in the treatment of CHD， consists of Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma， Notoginseng Radix et Rhizoma and volatile oil from Dalbergiae Odoriferae Lignum， and has the efficacy in promoting blood circulation to resolve stasis， regulating the circulation of Qi and alleviating pain. This review summarized the pharmacologic effects and mechanism of Guanxin Danshen formula and its effective components in the treatment of CHD to provide reference for its fundamental research and clinical application.

[Key words]Guanxin Danshen formula； coronary artery heart disease； pharmacological effects； mechanism

doi：10.4268/cjcmm20162004

冠狀動(dòng)脈性心臟病（coronary artery heart disease， CHD）簡(jiǎn)稱冠心病，是一種常見的心血管疾病，是指因冠狀動(dòng)脈狹窄、供血不足而引起的心肌機(jī)能障礙和（或）器質(zhì)性病變，故又稱缺血性心臟?。↖HD）。CHD是多種冠狀動(dòng)脈病的結(jié)果，但冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis）占冠狀動(dòng)脈性心臟病的絕大多數(shù)。因此，習(xí)慣上把CHD視為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease）。根據(jù)其臨床癥狀，冠心病可分為5型：心絞痛型、心肌梗塞型、無癥狀性心肌缺血型、心力衰竭和心律失常型、猝死型。《中國(guó)心血管病報(bào)告2015》數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)冠心病的患病率和死亡率仍處于上升階段^[1]，嚴(yán)重威脅人們的生命健康。

冠心病屬中醫(yī)“胸痹”、“真心痛”范疇，其病因病機(jī)多認(rèn)為是本虛標(biāo)實(shí)，標(biāo)實(shí)以血瘀、痰濁、氣滯、寒凝為主，本虛以氣虛、陰虛、陽虛為主，復(fù)合證型以氣虛痰瘀型和氣虛血瘀型為主，針對(duì)不同的證型應(yīng)采取不同的辨證論治^[2]。根據(jù)此病本虛標(biāo)實(shí)的特點(diǎn)，有醫(yī)家提倡在治療該病時(shí)，以補(bǔ)為主，以通為用，以益氣養(yǎng)陰，活血化瘀，祛痰散結(jié)為法^[3]。冠心丹參方是臨床治療冠心病的常用中藥復(fù)方，由丹參、三七和降香油組成，具有活血化瘀、理氣止痛的功效，主治氣滯血瘀型冠心病。以冠心丹參方為基礎(chǔ)開發(fā)的現(xiàn)代劑型如冠心丹參片、冠心丹參膠囊等療效顯著，廣泛用于冠心病的預(yù)防和治療。在此基礎(chǔ)上，本課題組自主研發(fā)的冠心丹參滴丸是針對(duì)冠心病療效確切的臨床一線用藥，目前市場(chǎng)的年銷售額已超過2億。本文對(duì)冠心丹參方及其有效成分治療冠心病的藥理作用及作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為冠心丹參方的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

1 組方

冠心丹參方組方簡(jiǎn)單，僅由丹參、三七和降香油組成，經(jīng)典體現(xiàn)傳統(tǒng)組方結(jié)構(gòu)與配伍規(guī)律，有廣泛代表性和方法學(xué)研究?jī)r(jià)值。方中以丹參為君藥，丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的根，味苦，性微寒，具有活血化瘀、養(yǎng)血安神之功。三七為臣藥，三七為五加科植物三七Panax notoginseng （Burk.） F. H. Chen的干燥根，味甘、微苦，性溫，具有化瘀止血、活血定痛的功效。降香為豆科植物降香檀Dalbergia odorifera T. Chen樹干和根的干燥心材，味辛，性溫，具有化瘀止血、理氣止痛的功效。降香油是從降香藥材中提取而得的揮發(fā)油，是降香藥材的主要活性成分，具有活血止血、行氣止痛的作用。方中選用具有行氣止痛作用的降香油為佐藥，配合活血化瘀的丹參和散血定痛的三七，對(duì)以氣滯血瘀為主要病機(jī)的冠心病具有顯著療效。

2 有效成分

方中丹參主要含脂溶性的二萜醌類化合物和水溶性的酚酸類化合物。前者如丹參酮Ⅰ，丹參酮Ⅱ_A，丹參酮Ⅱ_B，丹參酮Ⅲ，隱丹參酮，羥基丹參酮，丹參酸甲酯等，其中丹參酮Ⅱ_A含量最高。后者如丹參素，丹酚酸A，B，C，原兒茶酸，原兒茶醛等，其中丹酚酸B含量最高。三七中主要成分是人參皂苷，包括人參皂苷二醇型（Rb₁，Rb₂，Rc，Rd，Rh₂）和人參皂苷三醇型（Re，Rg₁，Rg₂，Rh），除此以外，也有一些是三七所獨(dú)有的皂苷類成分，如三七皂苷（notoginsenoside）R₁，R₂，R₄，R₅，F(xiàn)a，F(xiàn)c，F(xiàn)e等。降香油的化學(xué)成分主要為萜類，其中橙花叔醇及氧化橙花叔醇的量最多。

3 藥理作用研究

3.1 增加冠脈血流，改善心肌缺血 冠心病的病理基礎(chǔ)主要為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的冠狀動(dòng)脈狹窄、供血不足，所以擴(kuò)張冠脈、增加冠脈血流為主要治療原則。方勇等^[4]通過對(duì)冠狀動(dòng)脈造影中出現(xiàn)冠脈慢血流現(xiàn)象（CSFP）的臨床病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與常規(guī)硝酸酯類藥物加阿司匹林治療相比，加用冠心丹參滴丸配合治療后，患者的臨床癥狀得到了顯著改善，并且改善冠狀動(dòng)脈血流有效率明顯升高，說明冠心丹參滴丸能增加冠脈血流，改善心肌缺血。何雅麗等^[5]將88例實(shí)施介入治療后的急性前壁心肌梗死患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用冠心丹參滴丸聯(lián)合替羅非班治療，觀察2組介入治療前后TIMI血流情況，發(fā)現(xiàn)觀察組TIMI3級(jí)比率明顯高于對(duì)照組，表明冠心丹參滴丸聯(lián)合替羅非班可改善PCI術(shù)后患者的冠狀動(dòng)脈血流。

3.2 降低心肌耗氧量 心肌缺血與心肌缺氧具有病理上的內(nèi)在聯(lián)系。冠心病患者常有動(dòng)脈硬化引起的冠狀動(dòng)脈固定性狹窄或阻塞，其側(cè)枝循環(huán)的供血尚不充足，在劇烈運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí)心率加快、血壓上升、心肌收縮力加強(qiáng)而致心肌耗氧量增加。此時(shí)，心肌耗氧量超過有病變冠狀動(dòng)脈的供血能力，從而產(chǎn)生心肌急劇的、暫時(shí)的缺血與缺氧，出現(xiàn)心絞痛癥狀。鄧悅等^[6]采用單盲、隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)方法，對(duì)冠心病心絞痛氣滯血瘀證患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)對(duì)比研究，來驗(yàn)證冠心丹參滴丸的臨床效果及安全性。結(jié)果表明該藥對(duì)心肌耗氧量有明顯降低作用；對(duì)全血黏度、心功能指標(biāo)EF和SV有明顯的改善作用。蔡艷芳等^[7]通過對(duì)比觀察冠心丹參滴丸和三酰甘油片對(duì)冠心病心絞痛患者的療效，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上分別加用兩藥均能改善患者的心絞痛頻率、心肌耗氧量和心律，且冠心丹參滴丸治療的有效率高于三酰甘油片，表明冠心丹參滴丸能顯著減低冠心病心絞痛患者的心絞痛頻率和心肌耗氧量，臨床療效顯著。

3.3 改善心功能 冠心病患者由于心肌缺血，致心肌弛張功能異常，心室順應(yīng)性下降，使心室舒張功能受損。若出現(xiàn)嚴(yán)重缺血如心肌梗塞，致部分心肌缺血壞死，失去收縮功能，使左心室壁收縮運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，左心室內(nèi)血液不能有效地排空，殘留血液增多，心室內(nèi)壓力負(fù)荷加重，會(huì)引起整個(gè)左心室（包括梗塞區(qū)和非梗塞區(qū)）擴(kuò)張和心室結(jié)構(gòu)形態(tài)變化，包括早期的梗塞區(qū)伸展和晚期的整體心室擴(kuò)張。

朱偉等^[8]通過結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支造成大鼠急性心肌缺血（AMI）模型，發(fā)現(xiàn)冠心丹參方能升高AMI大鼠左心室收縮壓（LVSP）、左心室壓最大上升和下降速率（±dp/dtmax）、頸總動(dòng)脈血流量和平均動(dòng)脈壓（MAP），改善心肌舒縮功能。冠心丹參方中三七的主要有效成分三七總皂苷（PNS）具有保護(hù)心肌、改善心室重構(gòu)的作用。陳劍梅^[9]通過結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支建立大鼠AMI模型，通過觀察大鼠心臟部位多普勒超聲所檢測(cè)的心功能指標(biāo)，研究PNS和比索洛爾對(duì)病鼠急性心肌缺血心功能的改善作用，發(fā)現(xiàn)PNS高、中劑量組與比索洛爾組的二尖瓣口舒張?jiān)缙谘魉俣龋∕V）、 左室射血分?jǐn)?shù)（EF）均明顯上升，中劑量PNS組及比索洛爾組的左室收縮百分率（FS）明顯上升、左室舒張末期內(nèi)徑（LVIDd）和左室收縮末期內(nèi)徑（LVIDs）則減小，表明PNS能夠改善AMI后左心室重構(gòu)（LVRM）病鼠的心功能，能夠保護(hù)心肌、改善心室重構(gòu)。

3.4 改善血液流變性 冠心病患者常存在以全血黏度和血漿黏度升高為主的血液流變性異常現(xiàn)象，血黏度的增高將增加外周阻力，減少血流量，增加心臟的負(fù)擔(dān)，進(jìn)而加重冠心病的進(jìn)展，這也是造成冠心病患者微循環(huán)障礙的主要原因之一^[10]。蔡中方^[11]通過對(duì)38例無癥狀心肌缺血（SMI）患者給予口服冠心丹參滴丸，結(jié)合靜息心電圖、血液流變學(xué)檢測(cè)來評(píng)價(jià)冠心丹參滴丸的療效。結(jié)果顯示治療后靜息心電圖顯示心肌缺血癥狀明顯好轉(zhuǎn)，全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原均有明顯降低。譚劼等^[12]在給予冠心病心絞痛患者硝酸酯類藥物聯(lián)合β受體阻滯劑治療的基礎(chǔ)上配合使用冠心丹參滴丸，發(fā)現(xiàn)臨床療效有了顯著提高，患者的全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原有顯著降低。

3.5 降血脂，抗動(dòng)脈粥樣硬化 流行病學(xué)研究表明，血脂異常是冠心病患病的危險(xiǎn)因素之一，血脂代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制。致動(dòng)脈粥樣硬化作用較強(qiáng)的血脂代謝異常主要表現(xiàn)為血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高以及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低。張青^[13]通過臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)，冠心丹參滴丸能顯著降低冠心病心絞痛患者TC，TG，LDL-C，全血黏度，血漿黏度及纖維蛋白原，改善血脂代謝和血液流變學(xué)。

另有研究發(fā)現(xiàn)，冠心丹參方組成之一三七具有明顯的降血脂，抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。三七粉能顯著降低兔高脂血癥模型血中的TG，TC濃度，減少主動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉淀，抑制平滑肌細(xì)胞增生，抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)生、發(fā)展^[14]。趙文萃等^[15]研究發(fā)現(xiàn)，三七總黃酮能顯著降低Wistar 大鼠高血脂模型血清中TC，TG，LDL-C 含量，提高 HDL-C 含量；能顯著降低肪乳誘導(dǎo)的脂肪化肝L-02細(xì)胞TC，TG含量，降低脂質(zhì)合成關(guān)鍵酶二脂酰甘油?；D(zhuǎn)移酶（DGAT）和羥甲基戊二酸單酰輔酶（HMG-CoA）活性；明顯升高脂質(zhì)分解關(guān)鍵酶膽固醇7α-羥化酶（CYP7A）和肝臟甘油三脂脂肪酶（HTGL）活性。

3.6 減輕缺血再灌注損傷 心肌缺血再灌注損傷（MIRI）是指急性缺血的心肌再恢復(fù)血流后組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象。心肌梗死面積的50%可以是由MIRI時(shí)心肌細(xì)胞凋亡和壞死引起的，這樣將抵消缺血再灌注治療的部分作用，影響治療效果和患者預(yù)后。

趙蕾等^[16]采用結(jié)扎SD大鼠左冠脈前降支30 min再通90 min造成心肌缺血再灌注損傷模型，發(fā)現(xiàn)冠心丹參片100，200 mg·kg^-1預(yù)處理可有效改善缺血再灌注心臟的縮舒功能；降低血中LDH和CK活性，減輕心肌組織的損傷。Yu等^[17]通過體外和在體實(shí)驗(yàn)研究三七皂苷R₁對(duì)缺血再灌注誘導(dǎo)的心肌損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)三七皂苷R₁可通過抑制促凋亡蛋白CHOP，caspase-12和P-JNK的表達(dá)來抑制心肌細(xì)胞凋亡。并可通過降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)蛋白GRP78，P-PERK，ATF-6，IRE的表達(dá)來延遲內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生。除此之外還可以清除自由基，提高抗氧化活力。結(jié)果表明三七皂苷R₁對(duì)心肌缺血再灌注損傷有顯著的保護(hù)作用，其作用機(jī)制是通過參與氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激實(shí)現(xiàn)的。

4 作用機(jī)制研究

4.1 抗炎 動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，冠狀動(dòng)脈局部或全身的炎癥反應(yīng)貫穿AS的啟動(dòng)、形成和發(fā)展的整個(gè)過程，炎癥反應(yīng)的激活可能是導(dǎo)致AS斑塊不穩(wěn)定的主要因素。機(jī)體炎癥反應(yīng)時(shí)釋放的生物活性因子，不但可預(yù)示血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)性，而且還參與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的發(fā)病過程。炎癥進(jìn)程標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白（CRP）、黏附分子（ICAM-1，VCAM-1，選擇素）、炎性介質(zhì)（MCP-1，M-CSF，TNF-α，IL-6，IFN-γ）、酶如（MMP）和一些活性分子（CRP，ET-1，PAI-1）成為 AS 疾病較為敏感的檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)診斷、預(yù)后判斷有很大價(jià)值^[18]。

黃永春等^[19]發(fā)現(xiàn)冠心丹參滴丸可降低冠心病初發(fā)型心絞痛患者的hsCRP和MMP-9濃度，提示其可減輕冠脈粥樣斑塊周圍炎癥反應(yīng)，增加粥樣斑塊的穩(wěn)定性。張弘興等^[20]通過研究發(fā)現(xiàn)冠心丹參滴丸能顯著改善冠心病支架置入術(shù)后患者心室功能，調(diào)節(jié)患者炎性因子IL-18，hsCRP 水平，有效降低PCI術(shù)后再狹窄發(fā)生率。Zhong等^[21]研究發(fā)現(xiàn)三七皂苷R₁可抑制NF-κB和caspase-3的激活，并且三七皂苷R₁預(yù)處理組的ERα表達(dá)升高，而ERβ的表達(dá)保持不變。當(dāng)給予非選擇性ERα antagonist抑制ERα的表達(dá)之后，三七皂苷R₁抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的能力減弱。證明三七皂苷R₁可通過激活ERα的表達(dá)抑制內(nèi)霉素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。Hu等^[22]發(fā)現(xiàn)丹參酮Ⅱ_A能顯著降低缺血再灌注損傷大鼠致炎細(xì)胞因子高遷移率族蛋白1 （HMGB1）的表達(dá)。

4.2 抗凋亡 細(xì)胞凋亡又稱程序性細(xì)胞死亡，是指在一定的生理或病理?xiàng)l件下，為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡與冠心病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，在動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄、心肌缺血、再灌注損傷的發(fā)病中起著重要作用。細(xì)胞凋亡可降低中脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，增加不穩(wěn)定心絞痛和急性心肌梗死的危險(xiǎn)性。

張代富等^[23]采用結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈法制備心肌缺血再灌注模型，采用地高辛隨機(jī)引物法及免疫組織化學(xué)法檢測(cè)心肌凋亡細(xì)胞、心肌細(xì)胞Bax和Bcl-2基因的蛋白表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)急性心肌缺血再灌注時(shí)心肌細(xì)胞調(diào)亡加劇，丹參可抑制心肌細(xì)胞凋亡，抑制促調(diào)亡基因Bax的表達(dá)。Chen等^[24]通過H9c2細(xì)胞缺氧模型和SD大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎造成的急性心梗模型，研究三七總皂苷對(duì)心肌缺血損傷的作用。通過Annexin V/PI染色和TUNEL染色檢測(cè)細(xì)胞凋亡水平，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷對(duì)缺氧損傷的H9c2細(xì)胞和缺血的心臟組織均有抗細(xì)胞凋亡作用。孫瀟^[25]基于H₂O₂誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞氧化損傷模型，通過Hoechst33342熒光染色法、TUNEL染色法和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡，發(fā)現(xiàn)木犀草苷預(yù)處理可呈劑量依賴性降低凋亡細(xì)胞的比例。其抑制凋亡的作用可能是通過抑制caspase-3，8，9的表達(dá)，抑制線粒體膜電位的下降，下調(diào)促凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，上調(diào)抗凋亡蛋白Bax的表達(dá)，從而抑制促凋亡因子從線粒體的釋放，穩(wěn)定線粒體功能。

4.3 抗氧化 生理狀態(tài)下機(jī)體產(chǎn)生適量的自由基以維持正常代謝過程，多余的自由基可被及時(shí)清除以維持體內(nèi)含量的動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)組織細(xì)胞缺血、缺氧時(shí)，自由基清除系統(tǒng)功能將降低或喪失，而生成系統(tǒng)卻活性增強(qiáng)，一旦恢復(fù)組織血液供應(yīng)和氧供，自由基便大量產(chǎn)生，攻擊自身和周圍細(xì)胞，造成損傷。再灌注時(shí)產(chǎn)生的大量自由基對(duì)心肌的損傷主要表現(xiàn)為脂質(zhì)過氧化作用。研究顯示，氧化應(yīng)激及其介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)在冠心病的發(fā)生發(fā)展中可能扮演重要角色^[26]。

王怡等^[27]采用大鼠舌下靜脈注射垂體后葉素造成急性心肌缺血模型，觀察冠心丹參滴丸抗垂體后葉素致大鼠急性心肌缺血的作用，發(fā)現(xiàn)冠心丹參滴丸能明顯對(duì)抗垂體后葉素引起的急性心肌缺血的心電圖變化，提高血清SOD活性、降低MDA含量。孫瀟^[25]通過分析冠心丹參方中對(duì)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)心肌損傷具有保護(hù)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)降香中黃酮類化合物木犀草苷對(duì)H₂O₂誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞損傷有顯著的保護(hù)作用，能改善細(xì)胞活力，減輕LDH漏出，降低MDA水平，增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化酶SOD，CAT，GSH-Px的活性，抑制細(xì)胞內(nèi)ROS水平的增高。

4.4 鈣拮抗 生理?xiàng)l件下，鈣濃度穩(wěn)態(tài)維持著正常心功能。當(dāng)心肌缺血時(shí)，鈉泵功能障礙，Na⁺與Ca²⁺的交換紊亂，使細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺大量積累，觸發(fā)線粒體功能障礙、鈣泵障礙等。Ca²⁺超載與細(xì)胞損傷有相關(guān)性，可引起線粒體ATP生成減少，激活鈣依賴性降解酶，損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)自由基生成，損害心肌細(xì)胞。促使Ca²⁺與鈣調(diào)蛋白（CaM）結(jié)合，影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起心律失常。

徐萬紅等^[28]采用酶解分離成年大鼠心室肌細(xì)胞化學(xué)缺氧模型，用細(xì)胞內(nèi)雙波長(zhǎng)鈣熒光系統(tǒng)觀察心肌細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺，發(fā)現(xiàn)丹參可降低缺氧/復(fù)氧引起的大鼠心室肌細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)和靜態(tài)鈣的變化。Zhu等^[29]基于心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷模型，研究人參皂苷Rg₁對(duì)其的保護(hù)作用和作用機(jī)制，通過鈣敏感熒光探針分析細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺水平，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg₁預(yù)處理能顯著降低缺氧復(fù)氧損傷的心肌細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺水平。

4.5 抗血小板聚集 冠狀動(dòng)脈血栓的形成是心血管不良事件發(fā)生的病理基礎(chǔ)，在冠心病心絞痛、急性心肌梗死的發(fā)病過程中起重要作用。其病理過程主要是冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂或侵蝕導(dǎo)致血小板激活，血栓形成，造成冠狀動(dòng)脈部分阻塞或完全閉塞。血小板的活化、黏附和聚集是血栓形成的關(guān)鍵，因此抗血小板治療有助于減少冠心病不良事件的發(fā)生。

P選擇素是存在于血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞的糖蛋白，當(dāng)血小板激活及內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí) P 選擇素表達(dá)增加，降低纖溶酶活性，促進(jìn)白細(xì)胞及血小板與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，促進(jìn)血栓形成，加重心肌缺血缺氧^[30-31]。肖智謙等^[32]研究發(fā)現(xiàn)冠心丹參滴丸能顯著降低冠心病初發(fā)型心絞痛患者血漿P選擇素濃度，提示冠心丹參滴丸可抑制血小板聚集，改善心肌缺血缺氧。孫寧玲^[33]對(duì)64例急性心梗（AMI）患者進(jìn)行治療前后的血小板聚集及血黏度側(cè)定，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參注射液加阿斯匹林在AMI治療中顯示明顯的抗凝療效，并提示復(fù)方丹參注射液抗凝作用（降低血小板聚集、改善血黏度）優(yōu)于阿斯匹林，同時(shí)還具有擴(kuò)張冠脈及改善冠脈側(cè)支循環(huán)血流作用。

4.6 改善內(nèi)皮細(xì)胞功能 內(nèi)皮細(xì)胞損傷與炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)^[34]。黎創(chuàng)幸^[35]采用大鼠心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞缺氧復(fù)氧模型，研究丹酚酸B與三七總皂苷配伍對(duì)缺氧復(fù)氧內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1（ICAM-1）表達(dá)及對(duì)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附率的影響，發(fā)現(xiàn)丹酚酸B與三七總皂苷配伍對(duì)缺氧復(fù)氧內(nèi)皮細(xì)胞ICAM-1表達(dá)具有抑制作用，可降低中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附率，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有一定的保護(hù)作用。Li等^[36]發(fā)現(xiàn)丹酚酸A能增強(qiáng)缺血誘導(dǎo)的新生血管生成能力，可能通過增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的生成和提高內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）的數(shù)量和功能實(shí)現(xiàn)。劉欣^[37]研究丹參酮Ⅱ_A對(duì)氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）所致人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）損傷的影響，發(fā)現(xiàn)丹參Ⅱ_A能夠通過抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能而發(fā)揮對(duì)ox-LDL所致HUVECs損傷的保護(hù)作用。

5 小結(jié)與展望

冠心病是常見的心血管疾病之一，具有高發(fā)病率和高致死率的特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅人類生命健康。目前冠心病的治療方法主要包括藥物治療、介入治療和外科治療。隨著科技的進(jìn)步和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，各種治療方法都有不同程度的發(fā)展，但仍存在一定的問題。藥物治療中抗血小板藥物阿司匹林，存在應(yīng)激性潰瘍等不良反應(yīng)；硝酸酯類藥物硝酸異山梨酯，長(zhǎng)期使用容易產(chǎn)生耐藥性，療效降低；外科治療中冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥^[38]和肺部并發(fā)癥^[39]；介入治療術(shù)后易出現(xiàn)再狹窄^[40]等。

中藥治療冠心病療效確切，并且安全性高，較少出現(xiàn)不良反應(yīng)，與西藥配合使用更能起到增強(qiáng)藥效，減輕不良反應(yīng)的作用。冠心丹參方具有活血化瘀，理氣止痛的功效，用于氣滯血瘀所致的胸痹，癥見胸悶刺痛、心悸氣短；冠心病心絞痛見上述癥候者^[41]。方中丹參活血化瘀，三七補(bǔ)氣活血，降香理氣行滯，共奏補(bǔ)氣活血、化瘀止痛之效。針對(duì)冠心病在中醫(yī)辯證中本虛標(biāo)實(shí)的特點(diǎn)，冠心丹參方在化瘀行滯的同時(shí)兼顧補(bǔ)氣，標(biāo)本同治，對(duì)氣滯血瘀型冠心病具有顯著療效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，丹參能擴(kuò)張冠脈，增加冠脈血流量，改善心肌缺血，提高耐缺氧能力，改善微循環(huán)，促進(jìn)血液流速；能改善血液流變性，降低血液黏度，抑制血小板和凝血功能，激活纖溶，對(duì)抗血栓形成。三七具有抗血小板聚集及溶栓作用；能夠降低心肌耗氧量等。降香油在方中有輔助的抗血栓作用。

冠心丹參方臨床作用顯著，對(duì)冠心病心絞痛、無癥狀性心肌缺血、充血性心力衰竭等多種分型的冠心病的防治均有良好作用，在常規(guī)西醫(yī)治法的基礎(chǔ)上加以冠心丹參方配合，能有效預(yù)防冠心病支架植入術(shù)后患者再狹窄的發(fā)生。大量研究表明其防治冠心病的機(jī)制可能與抗氧化、鈣拮抗、抗炎、抗凝、抗凋亡和改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等有關(guān)。然而針對(duì)冠心丹參方的研究仍多以全方、單味藥或者某一單體為對(duì)象，這不利于發(fā)現(xiàn)方中多成分多靶點(diǎn)的作用規(guī)律，也不利于挖掘其潛在的藥用價(jià)值。冠心丹參方防治冠心病的療效確切，并具有多環(huán)節(jié)多靶點(diǎn)的作用機(jī)制，值得進(jìn)一步深入研究，讓其在臨床應(yīng)用中發(fā)揮更大的作用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]國(guó)家心血管病中心. 中國(guó)心血管病報(bào)告2015[R]. 北京：中國(guó)大百科全書，2016.

[2]蘇倩. 冠心病中醫(yī)證型及體質(zhì)類型與客觀指標(biāo)相關(guān)性研究[D]. 北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2004.

[3]蔣偉. 試述冠心病的中醫(yī)藥治療[J]. 中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2010（10）：109.

[4]方勇，張帆，冷沁，等. 冠心丹參滴丸治療冠狀動(dòng)脈慢血流的臨床觀察[J]. 內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2013（13）：30.

[5]何雅麗，唐川蘇，羅貴全. 冠心丹參滴丸聯(lián)合替羅非班對(duì)冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后左心室功能及冠狀動(dòng)脈血流的影響[J]. 河南中醫(yī)，2014（7）：1276.

[6]鄧悅. 冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛100例臨床總結(jié)[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥，2001，10（4）：183.

[7]蔡艷芳，戴暉. 冠心丹參滴丸在冠心病心絞痛患者中的應(yīng)用價(jià)值研究[J]. 中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013（25）：130.

[8]朱偉，朱杰，李俊，等. 冠心丹參方、精制冠心方和舒胸方對(duì)急性心肌缺血大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響[J]. 江西中醫(yī)藥，2013（11）：70.

[9]陳劍梅，郭潔文，李麗明，等. 三七總皂苷對(duì)急性心梗后左室重構(gòu)大鼠心功能的改善作用[J]. 中藥新藥與臨床藥理，2011（5）：514.

[10]伍松姣，閉肇龍，鄧洪彪. 血液流變性檢測(cè)在冠心病心絞痛分型診斷中的價(jià)值[J]. 微循環(huán)學(xué)雜志，2007（4）：35.

[11]蔡中方. 冠心丹參滴丸治療無癥狀性心肌缺血臨床觀察[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2007（10）：1028.

[12]譚劼，郭永誼，張紅雨. 冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛臨床觀察[J]. 中國(guó)中醫(yī)急癥，2010（11）：1836.

[13]張青. 冠心丹參滴丸治療冠心病心絞痛療效觀察[J]. 中外醫(yī)療，2012（15）：103.

[14]李韜，曲德英，雷菠，等. 三七粉對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化的影響[J]. 中醫(yī)研究，2006（1）：17.

[15]趙文萃，張寧，周慧琴，等. 三七總黃酮對(duì)高血脂大鼠血脂的影響[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2016（8）：143.

[16]趙蕾，杜文峰，許德義. 冠心丹參片對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志，2006（19）：1468.

[17]Yu Y L， Sun G B， Luo Y， et al. Cardioprotective effects of notoginsenoside R₁ against ischemia/reperfusion injuries by regulating oxidative stress- and endoplasmic reticulum stress-related signaling pathways[J]. Sci Rep，2016，6：21730.

[18]Morrow D A. Clinical relevance of C-reactive protein during follow-up of patients with acute coronary syndromes in the aggrastat-to-zocor trial[J]. Circulation，2006，114（4）：281.

[19]黃永春，肖智謙，陳平姬. 冠心丹參滴丸治療病毒性心肌炎的療效觀察[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2010（24）：44.

[20]張弘興，柴學(xué)云. 冠心丹參滴丸對(duì)冠心病支架置入術(shù)后再狹窄的防治作用[J]. 山東醫(yī)藥，2014（17）：23.

[21]Zhong L， Zhou X L， Liu Y S， et al. Estrogen receptor alpha mediates the effects of notoginsenoside R₁ on endotoxin-induced inflammatory and apoptotic responses in H9c2 cardiomyocytes[J]. Mol Med Rep，2015，12（1）：119.

[22]Hu H， Zhai C L， Qian G， et al. Protective effects of tanshinone Ⅱ_A on myocardial ischemia reperfusion injury by reducing oxidative stress， HMGB1 expression， and inflammatory reaction[J]. Pharm Biol，2015，53（12）：1752.

[23]張代富，阮長(zhǎng)武，劉中民，等. 丹參對(duì)大鼠急性心肌缺血再灌注時(shí)心肌細(xì)胞凋亡及凋亡相關(guān)基因表達(dá)的影響[J]. 上海醫(yī)學(xué)，2003（9）：669.

[24]Chen S X， Liu J L， Liu X Y， et al. Panax notoginseng saponins inhibit ischemia-induced apoptosis by activating PI3K/Akt pathway in cardiomyocytes[J]. J Ethnopharmacol，2011，137（1）：263.

[25]孫瀟. 冠心丹參方對(duì)氧化應(yīng)激性心肌細(xì)胞損傷保護(hù)作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)制研究[D]. 北京：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，2011.

[26]Alexander R W. Hypertension and the pathogenesis of atherosclerosis：oxidative stress and the mediation of arterial inflammatory response：a new perspective [J]. Hypertension，1995，25 （2）：155.

[27]王怡，高秀梅，張伯禮. 冠心丹參滴丸抗垂體后葉素致大鼠急性心肌缺血的研究[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2003，10（1）：6.

[28]徐萬紅，曹春梅，葉治國(guó)，等. 丹參對(duì)抗缺氧/復(fù)氧引起的大鼠心室肌細(xì)胞收縮和細(xì)胞內(nèi)鈣的改變[J]. 中國(guó)病理生理雜志，2003（3）：61.

[29]Zhu D， Wu L， Li C R， et al. Ginsenoside Rg₁protects rat cardiomyocyte from hypoxia/reoxygenation oxidative injury via antioxidant and intracellular calcium homeostasis[J]. J Cell Biochem，2009，108（1）：117.

[30]Petrishchev N N， Shliakhto E V， Vlasov T D， et al. Myocardial ischemic preconditioning：pathophysiological mechanisms and prospects of clinical application （a literature review）[J]. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova，2001，87（5）：688.

[31]Mcmanus R J， Mant J， Davies M K， et al. A systematic review of the evidence for rapid access chest pain clinics[J]. Int J Clin Pract，2002，56（1）：29.

[32]肖智謙，陳平姬，陳永堅(jiān). 冠心丹參滴丸對(duì)冠心病初發(fā)型心絞痛患者血漿內(nèi)皮素和P選擇素濃度的影響[J]. 國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2004（22）：78.

[33]孫寧玲，王靜毅，楊沁，等. 復(fù)方丹參在急性心肌梗塞抗凝治療中的有益作用[J]. 北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1992（2）：135.

[34]劉穎琳. 血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系對(duì)藥物研究的啟示[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2001（4）：361.

[35]黎創(chuàng)幸. 丹酚酸B與三七總皂苷配伍對(duì)缺氧復(fù)氧內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1表達(dá)及對(duì)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附率的影響研究[J]. 中國(guó)藥房，2006（14）：1061.

[36]Li Y J， Duan C L， Liu J X. Salvianolic acid A promotes the acceleration of neovascularization in the ischemic rat myocardium and the functions of endothelial progenitor cells[J]. J Ethnopharmacol，2014，151（1）：218.

[37]劉欣. 丹參酮Ⅱ_A對(duì)血管內(nèi)皮損傷的類雌激素樣保護(hù)效應(yīng)及機(jī)制研究[D]. 北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[38]畢齊，李琴，張茁. 冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的研究現(xiàn)狀[J]. 中國(guó)卒中雜志，2006（2）：148.

[39]陳曉偉，阮新民. 冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)術(shù)后肺部并發(fā)癥相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子分析[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2004（1）：21.

[40]田剛，張春曉，孫中華，等. 冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)因素分析[J]. 山東醫(yī)藥，2012（34）：53.

[41]中國(guó)藥典.一部[S]. 2015.

[責(zé)任編輯 馬超一]