積雪草苷是積雪草提取物三萜皂甙的主要成分之一，其分子式為C48H78O19?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)積雪草苷具有抗炎、抑制疤痕形成、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合、神經(jīng)保護(hù)、抗焦慮、免疫調(diào)節(jié)等作用。

       積雪草苷化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

       1、抗炎作用機(jī)制

       積雪草苷可改善多種炎癥反應(yīng)，其作用機(jī)制與下調(diào)NF-κB通路中IL-6、IL-1β、TNF-α的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激等有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，一方面，積雪草苷可通過(guò)抑制 NF-κB 信號(hào)通路，下調(diào)一氧化氮（NO）、TNF-α、IL-6的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用；另一方面，積雪草苷也可通過(guò)調(diào)控血紅素加氧酶1（HO-1）信號(hào)通路，抑制促炎因子的產(chǎn)生以及過(guò)氧化物酶的活性，從而發(fā)揮抗炎作用。積雪草苷可通過(guò)抑制NF-κB/p38信號(hào)通路來(lái)減輕低氧條件引起的炎癥反應(yīng)，可通過(guò)下調(diào)微小核糖核酸-155（miR-155）的表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白 1（SOCS1）的表達(dá)來(lái)減輕高氧條件引起的炎癥反應(yīng)。

       2、對(duì)肝、肺、腎損傷的改善作用機(jī)制

       積雪草苷可改善肝、肺、腎損傷，其作用機(jī)制與抑制氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)、提高抗氧化能力等有關(guān)。研究表明，積雪草苷對(duì)膿毒癥肺損傷及膿毒癥急性腎損傷均有改善作用。一方面，積雪草苷可通過(guò)上調(diào) PPAR-γ的表達(dá)，抑制MAPK、NF-κB信號(hào)通路的活性，發(fā)揮改善肺損傷的作用；另一方面，積雪草苷可通過(guò)下調(diào)血清中IL-6的表達(dá)和腎組織中iNOS蛋白的表達(dá)，發(fā)揮改善腎損傷的作用。積雪草苷可改善腎病模型大鼠的腎損傷，其作用機(jī)制與上調(diào)突觸素、內(nèi)啡肽、足葉素的mRNA表達(dá)，下調(diào)結(jié)蛋白的mRNA表達(dá)有關(guān)。通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究積雪草苷對(duì)高氧所致肺損傷的改善作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，積雪草苷可通過(guò)降低肺損傷模型大鼠血清中髓過(guò)氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）含量以及 TNF-α、IL-1β和 IL-6水平，升高總抗氧化（TAOC）水平，來(lái)發(fā)揮改善大鼠肺損傷的作用。此外，積雪草苷可通過(guò)抑制TNF-α和MAPK的表達(dá)來(lái)改善肝損傷。

       3、抑制瘢痕增生和修復(fù)皮膚損傷作用機(jī)制

       積雪草苷可抑制瘢痕增生、修復(fù)皮膚損傷，其作用機(jī)制與抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原和TNF-α、IL-6、IL-1β的表達(dá)以及Wnt/β- catenin信號(hào)通路活性，上調(diào)TGF- β1、VEGF、iNOS、MCP-1的表達(dá)有關(guān)。

       積雪草苷能夠抑制瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖，當(dāng)藥物濃度在0.1～1.0mg /ml 時(shí)，成纖維細(xì)胞的增殖受到明顯抑制，提示積雪草苷通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞來(lái)減少肉芽組織與膠原等細(xì)胞外基質(zhì)的合成，從而減少瘢痕形成；同時(shí)當(dāng)積雪草苷在1.0mg /ml 時(shí)能抑制瘢痕成纖維細(xì)胞的 I 型和Ⅲ型膠原 mRNA表達(dá)，這表明積雪草苷能通過(guò)減少膠原的產(chǎn)生，降低細(xì)胞外基質(zhì)的合成，從而抑制瘢痕的形成。表明積雪草苷可通過(guò)抑制過(guò)于活躍的成纖維細(xì)胞，使其分泌膠原的功能受到抑制，進(jìn)而起到抑制膠原增生、干預(yù)瘢痕形成的作用。

       體外實(shí)驗(yàn)顯示，積雪草苷抑制瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖作用機(jī)制與抑制 RhoA/Rho 激酶Ⅰ（RhoA/ROCKⅠ）信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)，也與下調(diào)細(xì)胞自分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原以及TGF-β1 mRNA的表達(dá)有關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在耳瘢痕模型兔中，隨著給藥時(shí)間增加，瘢痕面積逐漸縮小，其作用機(jī)制與降低TGF-β1的表達(dá)水平有關(guān)。積雪草苷可通過(guò)下調(diào)Ⅰ、Ⅲ型膠原和 IL-1β、IL-6、IL-8 mRNA 的表達(dá)以及上調(diào)Smad7、PPARγ mRNA的表達(dá)來(lái)抑制家兔增生性瘢痕的形成，且呈劑量依賴關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)載積雪草苷的同軸納米纖維可通過(guò)上調(diào)VEGF、PCNA 和內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子（CD31）的表達(dá)，下調(diào) TNF-α、IL-6的表達(dá)，來(lái)促進(jìn)大鼠深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面的愈合。另有研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷還可促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）的產(chǎn)生，促進(jìn)燒傷創(chuàng)面的愈合。

       積雪草苷復(fù)合物可減輕糖尿病皮膚潰瘍（DCU）模型大鼠創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，抑制創(chuàng)面細(xì)菌生長(zhǎng)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合，同時(shí)還能上調(diào)VEGF、iNOS、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和 CD34 的表達(dá)；其作用機(jī)制與下調(diào)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路有關(guān)。任意皮瓣是在皮膚燒傷和外科修復(fù)中的一種常用手段，是按照皮膚缺損情況選擇與受損皮膚部位相似的區(qū)域作為皮瓣，再將皮瓣轉(zhuǎn)移到缺損區(qū)域進(jìn)行修復(fù)，達(dá)到修復(fù)皮膚缺損的目的。有研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷可增加大鼠皮瓣存活面積，其作用機(jī)制與上調(diào)超氧化物歧化酶（SOD）、VEGF的表達(dá)，下調(diào)炎癥因子的表達(dá)有關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，以積雪草苷為原料制備的積雪草苷-海藻酸鈉修復(fù)貼、積雪草苷納米乳對(duì)皮膚損傷均具有良好的修復(fù)效果。

       4、抗阿爾茨海默病作用機(jī)制

       積雪草苷可改善阿爾茨海默病（AD），其作用機(jī)制與抑制 HUVEC凋亡、TLR4/NF-κB信號(hào)通路活性以及炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α的表達(dá)有關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，積雪草苷可通過(guò)降低星形膠質(zhì)細(xì)胞中NO的水平以及iNOS mRNA的表達(dá)量，從而緩解神經(jīng)性炎癥。積雪草苷能改善Aβ所致血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的損傷，其作用機(jī)制與抑制細(xì)胞凋亡以及 IL-1、IL-6、TNF-α的表達(dá)有關(guān)。積雪草苷對(duì)Aβ1-42誘導(dǎo)人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞hBMECs凋亡的干預(yù)作用發(fā)現(xiàn)，積雪草苷可抑制 hBMECs 細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制與抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路中TLR4、髓樣分化因子 88（MyD88）、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）、p-NF-κB p65蛋白的表達(dá)和NF-κB的核轉(zhuǎn)移以及TNF-α、IL-6的表達(dá)有關(guān)。積雪草苷可在神經(jīng)病變前調(diào)控 Aβ的生成，從而預(yù)防 AD的發(fā)生。積雪草苷對(duì) Aβ1-42所致 HUVEC 損傷有保護(hù)作用，其作用機(jī)制與上調(diào)Bcl-2的表達(dá)以及下調(diào)Bax的表達(dá)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷對(duì)1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）誘導(dǎo)的AD有明顯的逆轉(zhuǎn)作用，其作用機(jī)制與升高 Bcl-2/Bax 比值有關(guān)。而且積雪草苷的血腦屏障穿透能力較強(qiáng)，具有治療神經(jīng)退行性疾病的潛力。

       5、抗纖維化作用機(jī)制

       積雪草苷可減輕肺、肝、腎及心臟等多種組織器官的纖維化程度，其作用機(jī)制與下調(diào)TGF-β1、CTGF、ALT、積雪草苷T、Hyp的表達(dá)有關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)積雪草苷的質(zhì)量濃度為400 μg/mL時(shí)，對(duì)人胚胎皮膚成纖維細(xì)胞、人肺成纖維細(xì)胞均表現(xiàn)出抑制作用。積雪草苷可通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，降低 TGF-β1mRNA 表達(dá)水平，發(fā)揮抗纖維化作用。積雪草苷能顯著改善單側(cè)輸尿管梗阻模型大鼠的腎纖維化，其作用機(jī)制與下調(diào)腎間質(zhì)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）、Ⅲ型膠原（ColⅢ）的表達(dá)有關(guān)；另外，積雪草苷還能改善大鼠心梗后的心肌纖維化。積雪草苷可減輕大鼠肝組織的纖維化程度，并顯著降低大鼠血清中 ALT、積雪草苷T 水平以及肝組織中 Hyp 水平，表明積雪草苷對(duì)免疫性肝纖維化具有改善作用。積雪草苷可改善博萊霉素（BLM）所致大鼠肺纖維化，其作用機(jī)制與調(diào)控 TGF-β1/Smad 途徑有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷還可明顯減輕肺纖維化模型小鼠肺組織的纖維化程度，其作用機(jī)制是通過(guò)激活A(yù)2AR輔助的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/R積雪草苷相關(guān)蛋白1（RAP1）信號(hào)通路來(lái)改善肺纖維化。

       6、改善學(xué)習(xí)記憶能力作用機(jī)制

       積雪草苷能提高小鼠的學(xué)習(xí)記憶力，其作用機(jī)制與減少海馬組織中 Aβ的沉積，上調(diào)突觸素（SYN）蛋白表達(dá)有關(guān)；也與上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活γ受體（PPARγ）蛋白表達(dá)，下調(diào)炎癥因子 IL-6、TNF-α、IL-1表達(dá)有關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，積雪草苷對(duì)糖尿病認(rèn)知功能障礙也具有較好的防治效果，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、PI3K/Akt/NF-κB通路有關(guān)。

       目前，對(duì)于積雪草苷的機(jī)制研究多數(shù)依然還停留在初期階段，但隨著各項(xiàng)細(xì)胞和分子生物學(xué)技術(shù)在藥物機(jī)制研究領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，相信我們對(duì)積雪草苷的作用機(jī)制會(huì)越來(lái)越明晰，這將為臨床開(kāi)發(fā)新劑型和新治療領(lǐng)域提供基礎(chǔ)。

       參考資料

       [1]秦慧真,林思,鄧玲玉,朱華.積雪草苷的藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房,2021,32(21):2683-2688.

       [2]郭宇杰,徐鈞.積雪草苷藥理作用的研究進(jìn)展[J].山西醫(yī)藥雜志,2017,46(15):1829-1832.

       [3]丁元,張翥,王鎖剛.積雪草苷的研究進(jìn)展[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(zhǎng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗(yàn)證工作，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗(yàn)分析及分析方法驗(yàn)證