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作者：汪明明 主任醫(yī)師 山東省公共衛(wèi)生臨床中心（原濟南市傳染病醫(yī)院）原發(fā)性肝癌包括肝細胞癌、肝內(nèi)膽管癌和兩者的混合型，統(tǒng)稱肝癌。肝癌占我國惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的第4位，腫瘤致死病因的第2位。治療包括腫瘤切除、肝移植、消融治療、肝動脈插管化療栓塞（TACE）、 放療和系統(tǒng)抗腫瘤治療等，根據(jù)不同的分期采取不同的治療方法。系統(tǒng)抗腫瘤治療包括靶向治療、免疫治療和化學治療、中醫(yī)中藥治療和針對肝癌基礎(chǔ)疾病的治療（如抗病毒治療、保肝利膽和支持對癥治療等）。系統(tǒng)抗腫瘤治療適用于：①CNLC Ⅲa、Ⅲb期患者；②不適合手術(shù)切除或TACE治療的CNLC Ⅱb期患者；③TACE治療抵抗或TACE治療失敗的患者。中醫(yī)中藥治療和肝癌基礎(chǔ)疾病的治療本文從略。腫瘤的靶向治療是通過藥物作用于與腫瘤生長有關(guān)的特定靶點（這個靶點可以不是腫瘤細胞本身）來抑制腫瘤細胞的增殖，靶向藥物具有高度選擇性。肝癌所使用的靶向治療藥物，主要是針對腫瘤血管生成相關(guān)的信號通路，通過抑制受體的表達，影響腫瘤所需的血管生成，起到抗腫瘤的作用。①多靶點酪氨酸激酶抑制劑：包括侖伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、舒尼替尼等；②VEGFR拮抗劑：包括阿帕替尼、阿昔替尼等；③VEGF/VEGFR單抗：包括貝伐單抗、雷莫蘆單抗等。上述靶向藥物主要是用于肝癌的進展期或晚期，推薦的一線藥物有侖伐替尼和索拉非尼。侖伐替尼可選擇性阻滯肝癌細胞的增殖，是一種包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在內(nèi)的多靶點抑制劑，2018年在國內(nèi)獲批上市。Ⅲ期臨床試驗顯示，與索拉非尼相比，侖伐替尼可顯著提高晚期肝癌病人的客觀緩解率（40.6% VS 12.4%）和無進展生存期（7.3 VS 3.6個月）；而針對中國晚期肝癌患者，侖伐替尼可提高總生存期（15.0 VS 10.2月），降低50%的死亡風險。索拉非尼是最早用于肝癌治療的分子靶向藥物，2009年8月獲批在國內(nèi)上市，也是一種多靶點、多激酶抑制劑，既可以通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板源性生長因子受體（PDG-FR）來阻斷腫瘤血管生成，又可通過阻斷RAF/MEK/ERK信號傳導通路抑制腫瘤細胞增殖。索拉非尼可以用于肝功能Child-Pugh A級或B級的患者，但相對于肝功能Child-Pugh B級患者，Child-Pugh A級患者的生存獲益更明顯。肝癌免疫治療的用藥包括PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑。PD-1中文全稱為程序性細胞死亡蛋白-1，PD-L1為PD-1的配體。PD-1主要在激活的T細胞和B細胞中表達，PD-L與PD-L1結(jié)合，傳導抑制免疫的信號，降低或減少免疫細胞的激活，穩(wěn)定免疫功能，避免因免疫功能紊亂導致自身免疫疾病。腫瘤細胞會過度表達PD-L1，與T細胞膜上的PD-1結(jié)合，使T細胞功能失活，產(chǎn)生免疫逃逸。PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑可阻斷或抑制腫瘤細胞PD-L1與PD-1的結(jié)合，恢復(fù)T細胞的活性，增強T細胞對腫瘤細胞的識別和殺滅能力。PD-1抑制劑有帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗；PD-L1抑制劑有阿替利珠單抗。推薦的一線治療有：①阿替利珠單抗＋貝伐珠單抗。阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗被批準用于未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝癌患者。IMbrave150 全球多中心Ⅲ期研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組的中位生存時間和無進展生存期較索拉非尼組均有明顯延長，死亡風險降低 34%，疾病進展風險降低 35%。對于中國亞群人群，聯(lián)合治療組患者也有明顯的臨床獲益，與索拉非尼相比死亡風險降低 47%，疾病進展風險降低 40%。聯(lián)合治療還可延遲患者中位生活質(zhì)量惡化時間。聯(lián)合治療常見的不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿、肝功能異常、甲狀腺功能減退、腹瀉以及食欲下降等。②信迪利單抗＋貝伐珠單抗類似物。信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物已批準用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌、且患者既往未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療的一線治療。ORIENT32 全國多中心Ⅲ期研究結(jié)果顯示，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物療效顯著優(yōu)于索拉非尼組，與索拉非尼組相比，聯(lián)合治療組死亡風險下降 43%，疾病進展風險下降 44%。聯(lián)合方案安全性較好，聯(lián)合治療組最常見的不良反應(yīng)為蛋白尿、血小板減少、 肝酶升高、高血壓和甲狀腺功能減退等。即采用化學合成的藥物治療。FOLFOX4 方案（奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）在我國已批準用于一線治療不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝癌。早年一項與阿霉素對照比較的多中心、開放標簽、隨機臨床III期研究提示，F(xiàn)OLFOX4方案組患者的中位總生存期（OS）為6.40個月，阿霉素組患者為4.97個月；FOLFOX4方案組患者的中位無進展生存期（PFS）為2.93個月，阿霉素組患者為1.77個月。FOLFOX4方案組緩解率（RR）為8.15%，阿霉素組為2.67%。三氧化二砷注射液于2004年正式獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，增加晚期肝癌適應(yīng)證，對中晚期肝癌具有一定的姑息治療作用。研究表明，三氧化二砷可誘導肝癌細胞凋亡、抑制肝癌細胞增殖、抑制腫瘤新生血管的生成，從而發(fā)揮抗肝癌作用。我國學者開展的Ⅱ期多中心研究表明，三氧化二砷對中晚期肝癌具有一定療效并具有一定的鎮(zhèn)痛作用，但在臨床應(yīng)用中應(yīng)密切監(jiān)測其毒性作用。[1] 中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局.原發(fā)性肝癌診療指南, 中國實用外科雜志, 2022;42(3):241-273.[2] Cheng AL, Qin SK, Ikeda M, et al. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022;76(4):862-873.[3] Ren ZG, Xu JI, Bai YX, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021;22(7):977-990.[4] 屈鳳蓮, 郝學志, 秦叔奎, 等. 亞砷酸注射液治療原發(fā)性肝癌的Ⅱ期多中心臨床研究, 中華腫瘤雜志, 2011;33(9):697-671.[5] 杜家航, 陳棟, 陳耀庭. 三氧化二砷抗肝癌機制及其在肝癌治療中的研究, 國際腫瘤學雜志, 2021;48(9):572-574.
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