多吉美（甲苯磺酸索拉非尼）由德國拜耳制藥公司研制成功的一種新型多靶點抗腫瘤藥物，可同時作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管。也就是說它具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成,間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

多吉美（索拉非尼）被批準(zhǔn)的路程：

2005年12月：經(jīng)美國食品藥品局（FDA）批準(zhǔn)作為治療晚期腎癌的一線藥物上市。

2009年8月：中國國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)德國拜耳制藥公司的甲苯磺酸索拉非尼片（商品名稱：多吉美）正式進(jìn)入中國肝癌治療市場，用于不能手術(shù)的晚期肝癌患者治療。

2007年10月：歐洲藥品評價局(EMEA)批準(zhǔn)索拉非尼(多吉美)用于治療肝細(xì)胞癌。

2007年11月：美國食品藥品局批準(zhǔn)多吉美用于治療不能切除的肝細(xì)胞癌。

多吉美對各種地域的肝癌患者都有效

早前，兩項重要的國際多中心Ⅲ期臨床研究（SHARP和Oriental）為多吉美應(yīng)用于肝癌的治療提供了強有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。該研究入組患者主要針對歐美國家，多吉美首次被證實在晚期肝細(xì)胞癌患者中應(yīng)用可以延長患者的生存時間。之后，在芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會年會上，又公布了對亞太地區(qū)的Oriental研究結(jié)果，多吉美可使亞太地區(qū)晚期肝細(xì)胞癌患者的生存期延長約47%，顯著延長至疾病進(jìn)展時間：74%，疾病控制率提高1倍。這就說明拜耳多吉美對各種地域的肝癌患者都有效。

肝癌患者使用多吉美耐藥怎么辦？

肝癌靶向藥多吉美（索拉菲尼）進(jìn)入醫(yī)保，價格的下降讓更多的肝癌患者可以接觸到索拉菲尼，這是個大好消息，給了患者加倍的信心抗癌。但大部分（索拉菲尼緩解率2%-3%）患者也面臨著一個多吉美無效（原發(fā)耐藥）或后續(xù)耐藥（繼發(fā)耐藥）的現(xiàn)實。發(fā)表在《The American Journal of GASTROENTEROLOGY》上的一篇報告，詳細(xì)介紹了一位晚期肝癌患者使用多吉美無效（較差）后，聯(lián)合治療病情才得以緩解！

【肝癌案例】

晚期肝癌患者：男，62歲，乙肝-酒精-相關(guān)性肝硬化，肝硬化評分C10（10分以上評為C級，預(yù)后最差）。因腹部不適入院檢查結(jié)果顯示：AST/ALT=144/10U/L，總膽紅素3.1mg/dl，白蛋白2.1g/dl，乙型肝炎病毒DNA濃度測定613份，AFP：871 ng/ml。影像學(xué)檢查，CT顯示肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)，并且在雙葉肝臟上都有超過10個腫瘤，肝部腫瘤出現(xiàn)典型增強，最大腫瘤直徑為12.2*11cm，位于肝S5-8段。最后診斷結(jié)果為：肝細(xì)胞癌（HCC），肝癌臨床BCLC分期為D期（終末期）。

治療方案：因為患者患有乙肝，所以最初醫(yī)生給予患者恩替卡韋治療乙肝，并使用索拉非尼400mg一日兩次治療肝癌。但是，患者使用索拉菲尼2周后反應(yīng)較差，AFP從871上升到1400ng/dl。之后，患者使用索拉菲尼聯(lián)用PD-1抑制劑Keytruda治療后出現(xiàn)令人驚奇的效果。

用藥劑量：肝細(xì)胞癌治療中，雖然通過阻斷PD-1通路獲得巨大緩解的案例早已報道，但PD-1聯(lián)合索拉菲尼的臨床試驗還是非常有限的。醫(yī)生對患者進(jìn)行了全面評估，并且得到患者及家屬知情同意后，開始使用聯(lián)合療法。在第一天使用PD-1抑制劑Keytruda 2mg/kg，索拉非尼200mg一日兩次，每三周一個循環(huán)。

治療結(jié)果： 聯(lián)合治療之后患者AFP顯著下降，從1400降至7ng/ml。隨訪CT顯示腫瘤顯著減少，更讓人驚喜的是，后續(xù)PET-CT掃描證實完全緩解，沒有腫瘤活動?；颊叩腅COG體能評分從2分（臥床時間一半以上）到0分（健康人），肝硬化評分從C10到A6（6分以下為A級，預(yù)后最好）。目前，患者仍維持此方案治療。但是后期治療中為了避免腫瘤破裂，從第三個循環(huán)開始開始Keytruda用藥劑量改為每四周一次。AFP逐漸降到正常，這意味著腫瘤負(fù)荷降低，患者的癥狀也逐漸改善。（具體如下圖）：

索拉非尼和Keytruda聯(lián)合治療后的AFP變化，聯(lián)合治療2個月后，AFP趨于正常

不良反應(yīng)：無論是靶向藥治療還是免疫治療，不良反應(yīng)（副反應(yīng)）是患者及家屬最為擔(dān)心的?；颊叱霈F(xiàn)可耐受的甲溝炎、黏膜炎（由索拉非尼引起），在最初聯(lián)合治療的2個月，患者出現(xiàn)的輕微發(fā)熱、心神不安、食欲較差，這些癥狀可能與腫瘤壞死有關(guān)。

PD-1聯(lián)合索拉菲尼原理基于索拉非尼的免疫調(diào)節(jié)作用。在小鼠模型中，索拉非尼減少了免疫抑制性調(diào)節(jié)T細(xì)胞和骨髓源性抑制細(xì)胞，并且索拉非尼還下調(diào)了效應(yīng)中T細(xì)胞PD-L1的表達(dá)從而增強了抗腫瘤免疫反應(yīng)。PD-1通路抑制為肝細(xì)胞癌提供了新的治療選擇。索拉非尼通過免疫調(diào)節(jié)能夠增強PD-1抑制劑殺滅腫瘤的效率。據(jù)相關(guān)報道稱肝細(xì)胞癌腫瘤或瘤內(nèi)炎性細(xì)胞的PD-L1表達(dá)更加強烈，早期臨床試驗也驗證了Opdivo在不同病因的晚期肝細(xì)胞癌治療中表現(xiàn)出驚人的效果（客觀緩解率達(dá)到19%）。所以，Keytruda的II期臨床試驗以及Opdivo對比索拉菲尼的III期臨床試驗都在進(jìn)行。我們希望會有好的試驗結(jié)果，讓更多的肝癌患者從中受益！

注：肝癌患者在使用索拉菲尼后，幾乎都會面對耐藥的情況。除了以上使用索拉菲尼聯(lián)用PD-1抑制劑Keytruda的治療方案，還有其他解決索拉非尼耐藥的方法：如樂伐替尼、瑞戈非尼、PD-1、樂伐替尼與PD-1聯(lián)用等。其中，樂伐替尼正在申請批準(zhǔn)用于肝癌。瑞戈非尼是口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤血管生成，調(diào)控腫瘤微環(huán)境等作用。也是美國FDA在繼多吉美之后，近10年來批準(zhǔn)的首款肝癌藥物。適用于不能通過手術(shù)切除以及使用其它已上市藥物治療無效的晚期胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)；既往曾用基于氟嘧啶，奧沙利鉑-和伊立替康化療等治療的轉(zhuǎn)移結(jié)腸直腸癌(CRC)；多吉美（索拉非尼）治療失?。退帲┖蟮母伟?，療效顯著。

綜合藥物質(zhì)量、安全性、價格以及距離等各種因素進(jìn)行考慮，建議患者留言或者發(fā)私信咨詢吉利德康腫瘤專家，切勿在網(wǎng)上搜尋一些不可靠的藥物信息或者癌癥偏方，以免耽誤病情。此外，我們對癌癥患者咨詢的問題進(jìn)行收集/整理，把相關(guān)的解決方案公布在吉利德康，歡迎廣大癌癥患者及家屬關(guān)注/閱讀。

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