中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)國(guó)際醫(yī)療與交流分會(huì), 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)乳腺癌學(xué)組. 小分子抗血管生成藥物治療晚期乳腺癌超說(shuō)明書用藥專家共識(shí)[J]. 中華腫瘤雜志, 2022, 44(6):523-530.

DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220310-00168

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抗腫瘤藥物的藥品說(shuō)明書是抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用的法定依據(jù)，其規(guī)定的適應(yīng)證經(jīng)過了國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。隨著惡性腫瘤治療臨床實(shí)踐的快速發(fā)展，目前上市的抗腫瘤藥物尚不能完全滿足腫瘤患者的用藥需求，藥品說(shuō)明書也往往滯后于臨床實(shí)踐，一些具有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的用法未能及時(shí)在藥品說(shuō)明書中明確說(shuō)明。因此，在抗腫瘤臨床藥物治療中，超說(shuō)明書用藥普遍存在。超說(shuō)明書用藥又稱藥品說(shuō)明書外用法或藥品未注冊(cè)用法，是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書記載范圍內(nèi)的用法。然而，超說(shuō)明書用藥存在一定風(fēng)險(xiǎn)，臨床仍存在許多循證依據(jù)不足的超說(shuō)明書用藥，因此，整理超說(shuō)明書用藥的循證依據(jù)對(duì)于判斷臨床超說(shuō)明書用藥的合理性具有參考意義。

乳腺癌是全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤，晚期乳腺癌是乳腺癌發(fā)展的特殊階段，每年新發(fā)乳腺癌患者中，約3%~10%為晚期乳腺癌，早期患者中，積極治療后仍有30%左右的患者可發(fā)展為晚期乳腺癌，而晚期乳腺癌患者5年生存率僅為20%。晚期乳腺癌患者在治療選擇和療效方面均不同于乳腺癌其他階段，晚期乳腺癌主要以化療、內(nèi)分泌及靶向治療為主。但經(jīng)多線治療后的乳腺癌患者容易對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥，此時(shí)面臨著少藥甚至無(wú)藥的處境，特別是三陰性晚期乳腺癌患者目前仍缺乏特異性分子生物治療靶點(diǎn)，治療選擇有限。因此，亟需更為有效的新治療策略滿足晚期乳腺癌患者的需求。

隨著對(duì)惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制研究的深入和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，近年來(lái)靶向治療藥物不斷取得新進(jìn)展，在腫瘤綜合治療中發(fā)揮日漸重要的作用。靶向治療能夠高效、有選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞，且不良反應(yīng)更低，是腫瘤治療中有前景的治療方案。腫瘤血管生成學(xué)說(shuō)認(rèn)為，如果阻斷腫瘤血管生成，就可能抑制腫瘤的生長(zhǎng)和遷移，基于這一理論，抗血管生成治療策略被提出，該策略側(cè)重于血管而非僅僅腫瘤本身，拓寬了治療思路，并成為一種獨(dú)特的靶向治療策略逐漸受到臨床關(guān)注。血管生成在腫瘤生長(zhǎng)和乳腺癌轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和血小板源性生長(zhǎng)因子受體β的表達(dá)與較差的預(yù)后相關(guān)研究結(jié)果一致。目前，抗血管生成藥物主要包括：(1)靶向VEGF或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)的生物大分子藥物，如貝伐珠單抗、雷莫盧單抗等；(2)小分子VEGFR酪氨酸抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)，如索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼、安羅替尼等。多靶點(diǎn)TKIs能夠滲透細(xì)胞膜，并靶向腫瘤細(xì)胞和(或)周圍內(nèi)皮和血管激酶受體的特定部位，從而阻斷細(xì)胞增殖信號(hào)傳導(dǎo)途徑。與大分子單克隆抗體藥物注射劑比較，小分子TKIs可制成口服制劑，服用方便，能穿過細(xì)胞膜作用于細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，組織滲透性更好，能部分通過血腦屏障。近年來(lái)，許多小分子TKIs藥物治療乳腺癌的臨床探索給患者帶來(lái)療效獲益，提示小分子TKIs抗血管生成藥物治療乳腺癌具有可行性。

本共識(shí)基于國(guó)內(nèi)外藥品說(shuō)明書和已發(fā)表的文獻(xiàn)證據(jù)，著重于國(guó)內(nèi)外上市的VEGFR-TKI類抗血管生成藥物治療乳腺癌的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。共識(shí)執(zhí)筆作者檢索已發(fā)表的臨床研究證據(jù)、指南與專家共識(shí)，整理出共識(shí)初稿，后經(jīng)過4輪專家組會(huì)議討論和修改共識(shí)初稿，并最終確定本共識(shí)。共識(shí)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為Pubmed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)。Pubmed使用的檢索式為VEGFR tyrosine kinase inhibitor AND breast cancer，Anlotinib AND breast cancer, Sorafenib AND breast cancer，Pazopanib AND breast cancer，Apatinib AND breast cancer，Axitinib AND breast cancer，Vandetanib AND breast cancer；萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中國(guó)知網(wǎng)使用的檢索式為安羅替尼或索拉非尼或培唑帕尼或阿帕替尼或阿昔替尼和乳腺癌。檢索時(shí)間范圍為建庫(kù)至2021年12月31日。檢索文獻(xiàn)類型為Meta分析或系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。藥物超說(shuō)明書使用依據(jù)為Thomson分級(jí)系統(tǒng)(表1、表2)。由于目前相關(guān)研究絕大多數(shù)為臨床Ⅰ期或Ⅱ期研究，尚處于研究的探索階段，因此僅參照Thomson分級(jí)系統(tǒng)，由本共識(shí)專家組對(duì)藥物從推薦等級(jí)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為相關(guān)藥物治療乳腺癌的超說(shuō)明書應(yīng)用提供參考。根據(jù)《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2021年版)》的規(guī)定，在尚無(wú)更好治療手段等特殊情況下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)管理制度、技術(shù)規(guī)范，對(duì)藥品說(shuō)明書中未明確、但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法進(jìn)行嚴(yán)格管理；特殊情況下抗腫瘤藥物的使用權(quán)應(yīng)當(dāng)僅限于三級(jí)醫(yī)院授權(quán)的具有高級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱的醫(yī)師，充分遵循患者知情同意原則，并且應(yīng)當(dāng)做好用藥監(jiān)測(cè)和跟蹤觀察。

血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGFR屬于酪氨酸激酶依賴性受體，VEGFR是一種跨膜糖蛋白，參與激活并介導(dǎo)諸多重要的生理過程，如細(xì)胞增殖、遷移、分化和凋亡。TKI通過細(xì)胞膜進(jìn)行擴(kuò)散，競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制相應(yīng)受體激活，抑制腫瘤血管新生。在乳腺癌領(lǐng)域，目前已經(jīng)有部分國(guó)內(nèi)外上市的VEGFR-TKI類抗血管生成藥物開展了相關(guān)研究，包括索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼、阿昔替尼、阿帕替尼和安羅替尼，藥物說(shuō)明書批準(zhǔn)的適應(yīng)證見表3。本共識(shí)將相關(guān)試驗(yàn)產(chǎn)生的臨床獲益作為相關(guān)藥物超說(shuō)明說(shuō)書用藥推薦的依據(jù)。

目前有安羅替尼、培唑帕尼、阿帕替尼、舒尼替尼等VEGFR-TKI類抗血管生成單藥用于治療乳腺癌，其中安羅替尼、培唑帕尼、阿帕替尼展現(xiàn)出較好的抗腫瘤活性，但還需要進(jìn)一步研究予以驗(yàn)證(表4)。

目前，索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼、阿帕替尼、安羅替尼等VEGFR-TKI類抗血管生成藥物聯(lián)合化療方案用于治療乳腺癌，其療效還有待進(jìn)一步探索。VEGFR-TKI類抗血管生成單藥聯(lián)合化療方案用于治療乳腺癌的詳細(xì)研究及結(jié)果見表5。

目前阿帕替尼聯(lián)合抗程序性死亡受體1(programmed cell death-1, PD-1)/程序性死亡受體配體1(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)藥物對(duì)于乳腺癌的治療取得了良好進(jìn)展。一項(xiàng)開放性隨機(jī)雙臂臨床試驗(yàn)研究中，研究者使用阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗用于治療晚期三陰性乳腺癌，共納入40例患者，其中10例給予阿帕替尼間斷用藥(第1~7天)聯(lián)合卡瑞利珠單抗(每2周1次)，其余30例給予阿帕替尼連續(xù)用藥(第1~14天)聯(lián)合卡瑞利珠單抗(每2周1次)，結(jié)果顯示，連續(xù)用藥組與間斷用藥組患者的客觀緩解率(objective response rate, ORR)分別為43.3%和0，疾病控制率(disease control rate, DCR)分別為63.3%和40%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival, PFS)分別為3.7(95% CI：2.0~6.4個(gè)月)和1.9個(gè)月(95% CI：1.8~3.7個(gè)月)。該研究的ORR高于此前抗PD-1/PD-L1或阿帕替尼單藥治療方案，表明了阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗對(duì)于治療乳腺癌有良好的效果(推薦等級(jí)為Ⅱ級(jí))。

另一項(xiàng)徐兵河教授團(tuán)隊(duì)正在探索的安羅替尼聯(lián)合TQB2450一線治療晚期三陰性乳腺癌有效性的III期臨床試驗(yàn)也在積極入組中(NCT04405505)。此外，邵志敏教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的一項(xiàng)Ⅱ期、單臂臨床試驗(yàn)FUTURE-C-PLUS研究，正在探索卡瑞利珠單抗 白蛋白紫杉醇 抗血管生成靶向藥物法米替尼三藥聯(lián)合方案一線治療免疫調(diào)節(jié)型晚期三陰性乳腺癌患者的療效。

VEGFR-TKI類抗血管生成類藥物用于乳腺癌治療的臨床試驗(yàn)中，出現(xiàn)3級(jí)及以上治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要包括高血壓、手足綜合征、蛋白尿、血液淋巴系統(tǒng)疾病、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)、黏膜炎、口腔炎和疲勞乏力，詳見表6。

2．不良反應(yīng)處理建議：

VEGFR-TKI類抗血管生成藥物不良反應(yīng)與說(shuō)明書基本一致，相關(guān)不良反應(yīng)癥狀在劑量減少或停藥后均得到控制，安全性良好(表7)。

目前，一項(xiàng)阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇和順鉑的新輔助化療用于治療臨床Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(NCT03580395)中，研究者共納入200例分子分型為三陰性、HER-2陽(yáng)性或Luminal B型的乳腺癌患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組患者新輔助化療方案為紫杉醇 順鉑 阿帕替尼，對(duì)照組患者新輔助化療方案為紫杉醇 順鉑。另一項(xiàng)進(jìn)行中的探索安羅替尼聯(lián)合多西他賽和洛鉑新輔助治療三陰性乳腺癌有效性和安全性的前瞻性、單臂、單中心臨床研究(ChiCTR2100043027)中，研究者共納入36例原發(fā)性Ⅱ~Ⅲ期(N1~3期)三陰性乳腺癌患者，給予安羅替尼 多西他賽 洛鉑治療。

盡管本共識(shí)列舉了相關(guān)VEGFR-TKI類抗血管生成藥物說(shuō)明書以外的有循證依據(jù)的適應(yīng)證，但醫(yī)療機(jī)構(gòu)的超說(shuō)明書用藥仍應(yīng)在結(jié)合患者病情，認(rèn)為臨床確有需要，通過多學(xué)科討論，確認(rèn)藥物機(jī)制合理又無(wú)其他可替代藥物且充分權(quán)衡利弊后，嚴(yán)格按照國(guó)家相關(guān)法律、法規(guī)以及規(guī)范要求，獲得患者的知情同意，按照醫(yī)院規(guī)章制度審批、備案或交由藥學(xué)專家部門審核后方可使用，并且應(yīng)當(dāng)做好用藥監(jiān)測(cè)和跟蹤觀察。

臨床研究數(shù)據(jù)表明，抗血管生成藥物用于乳腺癌患者的不良反應(yīng)可控，安全性良好。但特殊人群使用抗血管生成藥物時(shí)建議慎重評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎用藥。特殊人群包括：(1)有臨床重度心血管疾病的患者；(2)乳腺癌胸壁切口破潰或出血的患者；(3)活動(dòng)性消化性潰瘍、胃腸穿孔、腸梗阻、消化道瘺患者；(4)藥物不可控制的高血壓、3~4級(jí)心功能不全、重度肝腎功能不全的患者；(5)伴有酮癥酸中毒或糖尿病昏迷前期的糖尿病患者；(6)1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)的患者；(7)妊娠期及哺乳期女性患者；(8)對(duì)藥物成分或輔料過敏的患者。

經(jīng)多線治療后的乳腺癌患者易發(fā)生耐藥，目前仍無(wú)有效的治療策略。綜合現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)顯示，對(duì)晚期乳腺癌患者，單用小分子TKIs抗血管生成藥物，如安羅替尼、培唑帕尼和阿帕替尼或聯(lián)合化療時(shí)，展現(xiàn)出抗腫瘤療效，具有一定的臨床應(yīng)用潛力。但需要注意的是，現(xiàn)有的大部分研究為小樣本研究，治療方案并不統(tǒng)一，因此仍需大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。在常規(guī)情況下超說(shuō)明書用藥不推薦，僅在確認(rèn)藥物機(jī)制合理，又無(wú)其他可替代藥物且充分權(quán)衡利弊，獲得患者的知情同意后方可超說(shuō)明書用藥。