美國斯克里普斯海洋研究所的研究人員正在從智利圣地亞哥附近的海草床中收集微生物。

這些凍存盒中存放著科學(xué)家30多年來收集的18000株微生物菌株。

成年的雌性毯子章魚可長達1.8米，體重更是能達到比乒乓球還小的雄性毯子章魚的4000倍左右。

一名研究人員正在將一張嵌有樹脂微珠（具有吸附能力）的薄膜放入水中，從而提取海水中的有機分子。

研究人員利用潛水器從美國加利福尼亞州南部的深海（2500米深）中捕獲了一種海洋無脊椎動物，并將其凍存起來。該動物的身份還有待鑒別。

【環(huán)球科學(xué)】

在經(jīng)歷了漫長的6輪化療周期后，75歲的慢性淋巴細胞白血病患者佩德羅（Pedro R.L.）終于迎來了他和家人都期盼已久的好消息：他體內(nèi)的病灶被完全清除，癌癥病情完全緩解了。然而不幸的是，他在恢復(fù)期感染了新冠病毒。2021年1月30日，他不得不住進基龍薩盧達馬德里大學(xué)醫(yī)院接受治療。由于首次治療失敗，他在2月25日出現(xiàn)了嚴(yán)重肺炎。佩德羅的主治醫(yī)生巴勃羅·吉薩多（Pablo Guisado）提議他嘗試一款強效的抗病毒藥物普立肽（Plitidepsin）。當(dāng)時，這款藥物正處于3期臨床試驗階段，主要用于治療因新冠肺炎而住院的患者。

壹 神秘海域

幾乎沒有制藥人員能猜到普立肽來源的地方——荒涼的埃斯韋德拉島周圍的海底。埃斯韋德拉島是西班牙伊維薩島（Ibiza）西南海岸附近的一個巖石島，據(jù)說這座島嶼是古希臘詩人荷馬創(chuàng)作《奧德賽》中海妖之歌的靈感來源。早在1988年，西班牙馬爾制藥公司（PharmaMar，總部位于馬德里）組織了一支科考隊考察這個傳說中的遺址。在此期間，科學(xué)家在潛水時經(jīng)過了一個全是紫色珊瑚和紅海扇的珊瑚礁群，無意間從一個36米深的巖石斜坡上拖出了一種看上去平平無奇的無脊椎動物。它看上去像是一團被丟棄的面巾紙，但實際上是一種半透明的淡黃色被囊動物，名為白色海鞘（Aplidium albicans）。

被囊動物會利用圓筒狀的身體不停地吸入海水再排出，以此來過濾海水并捕食其中的浮游生物。這個過程引起了研究人員的興趣，因為被囊動物在吸入食物的同時，會不可避免地吸入病毒等病原體，要想抵抗這些致病原的危害，就必須擁有強大的化學(xué)防御能力。因為這一特性，它們或能成為一些潛在藥物的來源。

1990年，馬爾制藥公司從白色海鞘樣本中分離出了一種具有抗癌和抗病毒活性的化合物。鑒于當(dāng)時抗腫瘤藥物在市場上能獲得更大的利益，馬爾制藥公司便將這種化合物投到了抗腫瘤方向。經(jīng)過數(shù)十年的研究和試驗后，終于澳大利亞藥品管理局（TGA）在2018年批準(zhǔn)普立肽用于治療多發(fā)性骨髓瘤。

迄今，全球已有21種來源于海洋的藥物獲批上市，其中大部分都分離自無脊椎動物。比如，治療肉瘤、卵巢癌的藥物曲貝替定（Yondelis，分子混合物藥物）和治療小細胞肺癌的藥物魯比卡丁（Zepzelca）均分離自吸附在紅樹林水下樹根上的被囊動物——加勒比海鞘（Ecteinascidia turbinata，又稱紅樹海鞘）。治療晚期乳腺癌的上市藥物甲磺酸艾立布林（Halaven）來自日本南部潮汐池巖石上的一種黑色海綿——岡田軟海綿（Halichondria okadai）。此外，慢性止疼藥齊考諾肽（Prialt）來源于僧袍芋螺（Conus magus）分泌的毒液肽。

除了上述的海洋生物外，珊瑚和海蛞蝓、海洋蠕蟲等軟體動物也能產(chǎn)生一些具有潛在藥用價值的化合物。美國康奈爾大學(xué)（Cornell University）的海洋生態(tài)學(xué)家德魯·哈維爾（Drew Harvell）解釋道：“在過去的6億年里，這些無脊椎動物一直生活在富含微生物的海水中——這就像我們培養(yǎng)生物所用的培養(yǎng)基。”每升海水平均約含有10億種細菌和100億種病毒，這也是為什么海洋生物需要強大的防御力。最初，科學(xué)家認(rèn)為大多數(shù)的防御性化合物是海洋無脊椎動物在演化中形成的。但經(jīng)過幾十年的研究，科學(xué)家才發(fā)現(xiàn)大部分化合物是由那些與動物共生的微生物產(chǎn)生。例如，去年美國佐治亞理工學(xué)院（Georgia Institute of Technology）科學(xué)家薩馬爾·阿卜杜勒-拉赫曼（Samar Abdel Rrahman）領(lǐng)導(dǎo)的團隊研究了5種來自紅海的海蛞蝓，發(fā)現(xiàn)了其中真正產(chǎn)生抗細菌、抗真菌和抗癌物質(zhì)的細菌。

幾十年來，從事新藥研發(fā)的科學(xué)家把大部分的注意力都放在了陸地生物上，很大程度上是因為陸地生物為人所熟知且更容易獲得。而現(xiàn)在，他們普遍認(rèn)識到，海洋中的微生物不僅創(chuàng)造了海洋中豐富的生物多樣性，而且最有可能是海洋藥物的來源。目前，有23種新藥正處于臨床試驗階段，其中16種都來自海洋中的微生物，另外4種來自無脊椎動物（可能也要歸功于與其共生的微生物）。近年來，科學(xué)家從海洋微生物中分離出數(shù)千種具有藥用潛力的化合物，化合物的多樣性也反映出了海洋生態(tài)環(huán)境的多樣性。哈維爾說：“在陸地上，微生物很容易缺水，因此很難維持體液的平衡。相對而言，海洋是一個更包容、更易生存的環(huán)境?！?/p>

目前絕大多數(shù)獲批的海洋藥物都經(jīng)歷了長達數(shù)十年的研發(fā)過程，一部分是因為研發(fā)的資金不足，另一部分則是因為分離、測試和生產(chǎn)大量的新型化合物需要耗費時間。值得慶幸的是，隨著基因組學(xué)、化學(xué)和計算機技術(shù)的迅猛發(fā)展，科學(xué)家從海洋中尋找人類的“救命藥”時，也變得更有針對性且更高效了。

貳 基因靶標(biāo)

1989年，美國斯克里普斯海洋研究所的科學(xué)家保羅·詹森（Paul Jensen）將巴哈馬海底的沉積物帶回了實驗室，希望從中找到具有醫(yī)療價值的細菌。這一過程并不容易。他面臨的第一個挑戰(zhàn)就是在實驗室環(huán)境中培養(yǎng)這些海洋細菌。但即使是在最理想的情況下，他也只能做到近似海洋環(huán)境。即便一些微生物生長出來了，由于無法給予它們原有的海洋環(huán)境刺激，詹森也只能默默祈禱這些微生物能產(chǎn)生幾種分子，即便這幾種分子對于它們龐大的“武器庫”而言顯得微乎其微。

盡管困難重重，但詹森還是發(fā)現(xiàn)了其中的熱帶沙孢菌（Salinispora tropica）能產(chǎn)生一種新的抗癌化合物。目前，利用這種化合物治療膠質(zhì)母細胞瘤的3期臨床試驗剛剛結(jié)束，正在等待美國食品和藥品管理局（FDA）審批，其商品名為馬里佐米（Marizomib）。馬里佐米是一個十分典型的例子，證實了海洋細菌具有產(chǎn)生大量新藥的潛力，但這一過程也耗費了30多年的時間。因此，包括詹森在內(nèi)的科學(xué)家開始尋找更好的研究方法來開發(fā)海洋藥物。

21世紀(jì)初，基因組學(xué)的出現(xiàn)改變了他們的研究思路。隨著第一批海洋微生物（包括熱帶沙孢菌）的全基因組序列公布，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一些微生物的基因組中含有可編碼幾十個化合物的基因簇，這意味著這些微生物還可以產(chǎn)生更多種化合物，即便在實驗室培養(yǎng)時，它們只產(chǎn)生了少量的化合物。短短幾年內(nèi)，宏基因組學(xué)技術(shù)（Metagenomics，對樣本中的整個生物群落進行DNA測序）又揭示了海洋微生物還有更多未被挖掘的潛力。此后，科學(xué)家開始從還沒有在實驗室培養(yǎng)過的微生物中尋找編碼化合物的基因簇。

目前，詹森正在試圖直接尋找最終的化合物分子，而不是能產(chǎn)生它們的微生物。在過去一年中，他研究團隊的多位博士后先后前往智利圣地亞哥的洛馬角半島附近的海草床，在其中放入一些由樹脂構(gòu)成的微珠，以此來吸附海水中的有機分子，再將這些微珠帶回實驗室。詹森會分析這些收集的樣本，嘗試從中找到能在生物體中發(fā)揮作用的化合物。

目前，他已經(jīng)有了新的發(fā)現(xiàn)，找到了一種具有不尋常碳骨架的化合物，其中包含一些能作用于酶的分子基團。這些基團就像是“子彈上的彈頭一樣”能發(fā)揮關(guān)鍵作用，而且這種結(jié)構(gòu)新穎的化合物發(fā)揮作用的方式可能與現(xiàn)有藥物完全不同。詹森預(yù)測說：“我認(rèn)為它或許可以殺死細胞。但現(xiàn)在，我們還希望能了解它潛在的作用靶點?！?/p>

有了化學(xué)結(jié)構(gòu)后，他還需要將化合物和產(chǎn)生它的微生物及基因相匹配。借助于強大的計算工具，科學(xué)家已經(jīng)能將龐大的海洋微生物基因組庫和具有生物活性的化合物庫之間關(guān)聯(lián)起來了，并以此高效地連接基因和化合物。蘇格蘭斯特拉斯克萊德大學(xué)（University of Strathclyde）的海洋微生物化學(xué)家凱瑟琳·鄧肯（Katherine Duncan）是這種研究方法的先驅(qū)，她將其稱為基于結(jié)構(gòu)的基因組挖掘，而這項技術(shù)最近才真正落地。鄧肯說：“此前，我們并沒有工具來比較如此龐大的數(shù)據(jù)集。”

鄧肯正在應(yīng)用這項技術(shù)分析來自南極洲4000至4500米深的海底深色沉積物巖心樣本，初步的結(jié)果讓人十分驚喜：樣本中至少包含2種新的海洋細菌——深海假諾卡氏菌（Pseudonocardia abyssalis）和海洋假諾卡氏菌（Pseudonocardia oceani），且都能產(chǎn)生抗菌物質(zhì)。在陸地上，假諾卡氏菌屬中的其他細菌主要與攜帶有真菌的螞蟻共生，能產(chǎn)生抗細菌和抗真菌分子，以此來阻止病原體入侵螞蟻的真菌花園。因此，不難想象它們的海洋表親也可以產(chǎn)生抗感染的化合物。

目前像鄧肯和詹森這樣的科學(xué)家面臨的最大挑戰(zhàn)之一是選出各種新發(fā)現(xiàn)中最值得關(guān)注的化合物。德國圖賓根大學(xué)（University of Tubingen）的微生物學(xué)家娜丁·齊默特（Nadine Ziemert）開發(fā)了一種工具，可以幫助研究人員更有針對性地挖掘生物的基因組，尋找抗性基因。任何一種生物在產(chǎn)生有毒的分子時，一定會產(chǎn)生某種機制來保護自己免受這種分子的傷害，而這一機制通常是修飾毒素作用的細胞靶點，避免毒素攻擊細胞。

齊默特開發(fā)的工具名為ARTS（Antibiotic Resistant Target Seeker，抗生素耐藥靶標(biāo)搜尋器）。在這個工具的幫助下，研究人員能訪問含有10000多個細菌基因組的數(shù)據(jù)庫，上傳基因組，搜索與特定細胞功能相關(guān)的一些抗性基因。隨著研究人員加速測出和上傳微生物的基因組序列，尤其是那些極端和未充分探索的環(huán)境中的微生物，這些都將不斷地壯大數(shù)據(jù)庫，增加數(shù)據(jù)庫的價值。美國初創(chuàng)生物技術(shù)公司HexagonBio看到ARTS廣闊的發(fā)展前景后，也建立了一個類似的工具來挖掘真菌基因組，尋找有應(yīng)用前景的化合物。

叁 新型抗生素

近年來，靶向基因組挖掘迎來了黃金時期。新冠肺炎疫情暴發(fā)后，科學(xué)家充分認(rèn)識到需要構(gòu)建一個更豐富的藥物庫來更高效地治療各種新興的傳染病。當(dāng)然，我們也迫切需要開發(fā)一些新藥來治療現(xiàn)有的疾病。隨著微生物對抗生素的耐藥性逐漸增強，我們在治療許多由細菌感染引發(fā)的疾?。ɡ绶窝?、肺結(jié)核、淋病、血液中毒和各種食源性疾病等）時，將會面臨更多的困難，甚至?xí)庥鰺o藥可用的局面。目前，各國公共衛(wèi)生部門的官員都普遍認(rèn)為抗生素耐藥是人類正面臨的最大健康威脅之一。

人類生產(chǎn)的幾乎所有抗生素都來源于陸地微生物，因此很顯然，研究力度嚴(yán)重不足的海洋微生物擁有巨大的潛力來應(yīng)對這場危機。澳大利亞悉尼大學(xué)（University of Sydney）的化學(xué)家理查德·佩恩（Richard Payne）提到海洋微生物對結(jié)核?。ㄓ山Y(jié)核分枝桿菌引起）的治療能力時，表現(xiàn)得尤為激動。他說：“在過去的10年里，結(jié)核病一直是傳染病中最大的殺手。但當(dāng)我們把所有精力都用于治療新冠肺炎時，在結(jié)核病的控制上卻落后了?！蹦壳埃覀兤惹行枰环N新的抗生素，它在結(jié)核分枝桿菌上靶向的蛋白質(zhì)需要不同于過去的抗結(jié)核藥物。

佩恩在韓國濟州島的新陽海灘（Shinyang Beach on Jeju Island）找到的細菌，正好能滿足這一要求。新陽海灘是一個馬蹄形的白沙灘，以帆船和沖浪勝地而聞名。佩恩也是在這里找到了化合物Ohmyungsamycin A，它作用于結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）后能使其無法正確地處理廢棄的蛋白質(zhì)，從而殺死細菌?；谶@一化合物，佩恩制造出了一系列結(jié)構(gòu)略微不同且可以大量生產(chǎn)的類似物。其中一種化合物的活性非常強，可以在3天內(nèi)完全清除實驗室中培養(yǎng)的結(jié)核菌菌落，對感染了結(jié)核分枝桿菌的斑馬魚也有效果。目前相關(guān)的小鼠實驗正在進行中。

近幾十年來，由于抗生素藥物的售價很低，很多制藥公司缺乏研發(fā)新型抗生素的經(jīng)濟動力，因此尋找和開發(fā)抗生素的工作幾乎完全落在了學(xué)術(shù)界的肩上。同樣的情況也存在于很多被忽視的熱帶疾病中，包括瘧疾等。2012年，美國斯克里普斯研究所（Scripps Research）的化學(xué)家威廉·格威克（William Gerwick）在荷蘭庫拉索島港口一條船的系泊纜繩上采集了一簇藍細菌，并從中分離出一種名為卡霉素B（carmaphycin B）的化合物。隨后，他通過化學(xué)方法合成了一系列卡霉素B的化學(xué)類似物，并檢測了它們對癌細胞的抑制作用。這種研究方法在前沿研究中十分常見。

然而，這些藥物的效果并不顯著，隨后格威克將注意力轉(zhuǎn)移到了其他研究上。近期，他的一位同事建議在瘧疾寄生蟲中測試下這些類似物的效果，實驗結(jié)果讓他們十分驚訝。格威克說：“其中一種化合物對瘧疾的治療效果非常好，而且它對人體細胞沒有毒性。”

現(xiàn)在格威克已經(jīng)有資金將卡霉素B開發(fā)成一種新的抗瘧疾藥物。無論它最終是否會獲批上市，這個發(fā)現(xiàn)都在提示我們，在那些已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的、成千上萬種具有生物活性的海洋化合物中，仍然蘊藏著巨大的可能性。

在科學(xué)家看來，卡霉素B的發(fā)現(xiàn)也顯示出，僅僅通過提高研究技術(shù)并不能帶來新的藥物，機緣巧合下的新發(fā)現(xiàn)以及深入研究這種發(fā)現(xiàn)的意愿，往往才是最重要的。比如，從小船的纜繩上收集到的藍細菌。當(dāng)時格威克的學(xué)生約肖娜·農(nóng)納里（Joshawna Nunnery）原本計劃去其他地方潛水，但是由于實驗室的同事和潛水同伴都感染了登革熱，她不得不取消潛水計劃，轉(zhuǎn)而在研究站附近浮潛，這才收集到了那些關(guān)鍵的藍細菌。

隨著在海洋勘探方面的投資增加，這類可以讓科學(xué)家觸及的偶然性機會也在增加。佛克號（Falkor）是澳大利亞施密特海洋研究所（Schmidt Ocean Institute）的一艘科考船。在佛克號最近一次前往太平洋中部的菲尼克斯群島（Phoenix Islands）考察時，哈佛大學(xué)的博士生安娜·高蒂爾（Anna Gauthier）也登上了這艘船，成為首批在這些島嶼周圍采集深海細菌的科學(xué)家之一。高蒂爾計劃在考察期間直接培養(yǎng)從海中撈出的細菌，以便開展免疫反應(yīng)實驗，而不是將細菌立即凍存起來——這是此前的常規(guī)操作。

這種研究方法還有一個意想不到的好處：相比于在實驗室復(fù)蘇細菌標(biāo)本的傳統(tǒng)方法，這樣培養(yǎng)的微生物的存活率會顯著上升。她培養(yǎng)的細菌中有80%是哺乳動物通常不會接觸到的細菌，因此無法激發(fā)哺乳動物細胞的免疫反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)目前還遠遠無法推動醫(yī)學(xué)進步，但在免疫治療和疫苗開發(fā)方面，已經(jīng)顯示出了極大的應(yīng)用潛力。

在看到這些新型“救命藥”的廣闊前景后，鄧肯等科學(xué)家也有了巨大的動力來應(yīng)對不斷加劇的公共衛(wèi)生危機?！拔艺J(rèn)識的一些患者一直在使用一線抗生素藥物，但仍然產(chǎn)生了耐藥性”，鄧肯說道，“我的祖母正是因此而死于敗血癥。每個人可能或多或少都遇到過這樣不幸的事。”

鄧肯希望在未來十年內(nèi)這樣的情況可以有所改變。她感嘆道：“海洋中還有非常豐富的資源有待挖掘?！毕乱粋€類似普立肽的藥物可能就來自海洋，而此時它可能正在實驗室被研究。

（撰稿 斯蒂芬妮·斯通（Stephanie Stone） 編譯 黃蕊）