早在1945年接受諾貝爾獎(jiǎng)時(shí)，青霉素的發(fā)現(xiàn)者亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）就曾發(fā)布警告，宣稱青霉素將來很可能會(huì)變得無效。60多年過去了，弗萊明的預(yù)測(cè)似乎越來越接近現(xiàn)實(shí)，抗生素耐藥性危機(jī)日益迫近。那么我們最終如何應(yīng)對(duì)這場危機(jī)呢？答案或許就在堆肥、豬槽、狗食碗、筆記本電腦鍵盤甚至馬桶座上。

倫敦西北部尤斯頓火車站外面，一個(gè)寒冷秋天的早晨，亞當(dāng)·羅伯茨（Adam Roberts）站在室外的樓梯頂上，環(huán)顧四周的警察，并極力掩飾自己的行為，以便不被人關(guān)注。這比聽起來更難，不僅僅是因?yàn)樗^190厘米的身高，還因?yàn)榱_伯茨正從口袋里取出塑料包裝的包裹，然后撕開它，滑出里面看起來像個(gè)大棉簽的細(xì)長管子。再次檢查發(fā)現(xiàn)沒人注意到他后，他沿著樓梯扶手拖著大棉簽跑下樓梯，然后再將細(xì)管揣進(jìn)口袋，最后慢慢離開。

走過一條街道后，羅伯茨偏離了繁忙的尤斯頓路，沿著街道前往自己位于倫敦大學(xué)學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室走去。他沒有做任何邪惡的事情，可是因?yàn)樘幎际情]路電視，倫敦也正處于防范恐怖襲擊的高度警惕下，他擔(dān)心惹出不必要的麻煩。直到到達(dá)圣喬治花園的中間那片綠樹環(huán)繞的綠色空間，羅伯茨才全身放松下來。

羅伯茨正在做的事情已經(jīng)被他及其支持者做過幾百次了，他們的目標(biāo)是重拾40多年前被拋棄的研究實(shí)踐。他們采集環(huán)境樣本，希望能找到充滿細(xì)菌的最骯臟之地，以期能夠幫助我們解決今天面臨的最緊迫問題之一——抗生素耐藥性。所謂的抗生素耐藥性是指，細(xì)菌抵御我們用來殺死它們的化合物的能力。自從抗生素在20世紀(jì)40年代被發(fā)現(xiàn)以來，幾乎所有抗生素殺死細(xì)菌的有效性都在削弱。每年，全世界至少有70萬人死于對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌感染。如果我們不能減緩耐藥性蔓延或找到新藥物，到2050年，這個(gè)數(shù)字很可能會(huì)激增到1000萬人。常規(guī)手術(shù)和輕傷都可能會(huì)重新危及人類的生命。

然而，為了避免這場災(zāi)難而做出必要的改變似乎漸漸超出了我們的能力范疇。我們繼續(xù)大量使用抗生素，甚至將大量抗生素喂給農(nóng)場飼養(yǎng)的動(dòng)物。要想阻止細(xì)菌耐藥性可能需要10年時(shí)間研發(fā)，并投入數(shù)十億美元的資金，而制藥公司對(duì)此似乎缺乏研發(fā)意愿。

這就是來自英國中部43歲的微生物學(xué)家羅伯茨為何要加入這場看不見硝煙的戰(zhàn)爭的原因?；氐剿膶?shí)驗(yàn)室，他掏出許多走路時(shí)收集的試管，并給它們貼上標(biāo)簽，包括鞋子、浴室門把手、樹、長凳以及樓梯扶手等。他伸手去拿出大堆的培養(yǎng)皿，每個(gè)盤子里都盛著清澈的黃色培養(yǎng)基。他打開盤子，然后將收集到的樣本放入其中，并且封閉然后標(biāo)記它們，最后放在旁邊孵育。

羅伯茨說：“自然界的微生物世界有各種各樣的化學(xué)成分，我們對(duì)此還沒有充分調(diào)查過，而且我們不必前往海洋底部或其他極端環(huán)境中就可找到它們?！绷_伯茨要求人們?cè)诩?xì)菌可能繁殖的地方給他發(fā)送樣本，越不衛(wèi)生的地方越好。

曾經(jīng)有一段時(shí)間，我們所有的抗生素都來自自然資源。這就是1928年抗生素時(shí)代開始時(shí)的場景，弗萊明爵士據(jù)說保持其倫敦實(shí)驗(yàn)室的窗戶開著，幾周后發(fā)現(xiàn)霉菌斑點(diǎn)，里面分泌的化學(xué)物質(zhì)可以殺死菌葡萄球菌。那種化學(xué)物質(zhì)變成了第一種抗生素——青霉素。隨后氯霉素也在委內(nèi)瑞拉的堆肥中被發(fā)現(xiàn)，金霉素則是在密蘇里大學(xué)干草試驗(yàn)田中的細(xì)菌排泄物中發(fā)現(xiàn)的。

這些都是抗生素時(shí)代的基礎(chǔ)藥物，使感染的歷史威脅從死刑變成了“小麻煩”。它們殺死致病細(xì)菌的能力并非偶然產(chǎn)生的，最早的抗生素是從化學(xué)武器中提煉出來的。在這些化學(xué)武器中，細(xì)菌在與其他微生物爭奪生存空間和養(yǎng)分的過程中不斷進(jìn)化。制造這些武器的生物似乎在潮濕和骯臟的地方更易茁壯成長。

這些早期抗生素非常成功，利潤如此豐厚，以至于制造商開始在世界各地尋找更多的抗生素。以科研為基礎(chǔ)的全球性醫(yī)藥保健公司百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）曾在1951年年度報(bào)告中，要求股東們舀一茶匙泥土，稍顯潮濕但不太濕潤，不要大塊石頭，然后寄到公司總部。Eli Lilly公司曾與基督教和傳教士聯(lián)盟成員達(dá)成協(xié)議：前往發(fā)展中國家的部長們需要攜帶試管。輝瑞公司招募了探險(xiǎn)家、飛行員以及外國記者，以向他們發(fā)送土壤樣品。

這些搜索發(fā)現(xiàn)的抗生素今天依然至關(guān)重要，包括在菲律賓發(fā)現(xiàn)的紅霉素、在婆羅洲叢林中發(fā)現(xiàn)的萬古霉素、從圣經(jīng)中諾亞方舟的安息之地——阿勒山山麓發(fā)現(xiàn)的達(dá)托霉素等。但是，從這些土壤中識(shí)別和提煉出有用的化合物異常緩慢。微生物學(xué)家塞爾曼·威克斯曼（Selman Waksman）從10000多個(gè)樣本中發(fā)現(xiàn)鏈霉素，輝瑞在13萬個(gè)樣本中找到土霉素（早期的四環(huán)素）。

土壤中盛產(chǎn)微生物，小小茶匙中可以包含數(shù)以百萬計(jì)的微生物，但只有小部分細(xì)菌可能會(huì)被證明產(chǎn)生有用的抗生素化合物。而在那個(gè)子集中，只有極小的部分能在實(shí)驗(yàn)室中成長，遠(yuǎn)離能夠促使它們進(jìn)化的復(fù)雜自然環(huán)境。研究人員原以為他們正在翱翔在全新的治療和利潤領(lǐng)域，但卻發(fā)現(xiàn)自己困在發(fā)射架上，一遍遍地發(fā)現(xiàn)相同的抗生素化合物。土霉素的開發(fā)商表示，在1951年之前找到它時(shí)，他們重新發(fā)現(xiàn)鏈霉素“至少100次”。

到20世紀(jì)60年代末，藥物公司放棄了在土壤中尋找抗生素的做法，轉(zhuǎn)而在實(shí)驗(yàn)室里人工合成化合物。這并非是巧合，而是因?yàn)檎业叫滤幍乃俣却蠓陆?。?940年到1970年間，有12種不同種類的抗生素通過臨床試驗(yàn)進(jìn)入美國市場?？墒亲?970年以來，只有少數(shù)藥物被發(fā)現(xiàn)。這意味著自那時(shí)以來，幾乎所有的新抗生素被發(fā)現(xiàn)都是現(xiàn)有細(xì)菌發(fā)生突變所致。

由于沒有新的藥物來抑制細(xì)菌的擴(kuò)散，致病細(xì)菌也隨之崛起。耐藥金黃色葡萄球菌MRSA突然于20世紀(jì)90年代中期爆發(fā)，它可以催生出只需要數(shù)天就能讓人死亡的急性肺炎。本世紀(jì)初，VRE的傳播造成嚴(yán)重的醫(yī)院感染，它對(duì)萬古霉素產(chǎn)生抗藥性。NDM病菌對(duì)碳青霉烯類抗生素有很強(qiáng)的抗性，它在2000年左右感染了印度和世界各地大量旅客。讓萬古霉素束手無策的MCR于2015年在中國確認(rèn)，此后傳播到世界30多個(gè)國家。

到去年為止，多種藥物耐藥性細(xì)菌的上升趨勢(shì)引起了聯(lián)合國的關(guān)注，并在聯(lián)合國大會(huì)上舉行了罕見的特別首腦會(huì)議。此次會(huì)議敦促世界各國政府致力于打擊濫用抗生素行為，并支持尋找新藥的研究。當(dāng)時(shí)的聯(lián)合國秘書長潘基文稱耐藥性細(xì)菌是對(duì)人類健康的根本性和長期性威脅。

羅伯茨正在實(shí)驗(yàn)室里翻閱厚厚的活頁夾，看看他收集的樣本是從哪里來的。其中大部分都不是他自己收集的，而是由他創(chuàng)建的網(wǎng)絡(luò)提供的，通過眾包活動(dòng)和在Facebook上重現(xiàn)20世紀(jì)50年代藥品公司的實(shí)踐，旨在從更廣的地理范圍收集樣品。羅伯茨于2002年在倫敦大學(xué)學(xué)院獲得博士學(xué)位，十多年來始終致力于研究細(xì)菌獲得抗生素耐藥性的主要途徑，即通過DNA交換環(huán)節(jié)來回傳遞基因。

20世紀(jì)60年代，日本的兩位研究人員描述了這種傳染病的抗性，志賀氏桿菌對(duì)未接受過治療的藥物產(chǎn)生了耐藥性。從那以后，微生物噩夢(mèng)就開始了?？蓚鬟f的耐藥性使細(xì)菌防御抗生素的突變不僅僅通過遺傳傳播，即通過母細(xì)胞傳給子細(xì)胞，而且也能通過交換質(zhì)粒（DNA的小循環(huán)）在不相關(guān)的細(xì)菌中傳播。質(zhì)?？梢酝瑫r(shí)運(yùn)輸多個(gè)基因，因此它們?cè)试S抵抗多種藥物的抗性積累起來，最終幫助細(xì)菌贏得勝利。

羅伯茨對(duì)這種現(xiàn)象很著迷。但是經(jīng)過多年的學(xué)習(xí)，他決定轉(zhuǎn)移注意力。他說：“我開始認(rèn)為，我們可以永遠(yuǎn)找到新的抗性基因，因?yàn)樗麄兛偸窃谶M(jìn)化?？墒菫槭裁匆獙ふ倚碌幕蚨粚ふ倚碌乃幬锬兀俊彼麤Q定從幾十年前藥物化學(xué)開始的地方為起點(diǎn)進(jìn)行研究。2015年2月份，羅伯茨發(fā)起名為“Swab and Send”的活動(dòng)。只需要5英鎊，參與者就可以得到樣品試管、信封，并解釋羅伯茨想要他們尋找什么：細(xì)菌可能競爭營養(yǎng)和繁殖空間的環(huán)境。他要求他們發(fā)揮自己的想象力，越不衛(wèi)生的地方越好。

在第一次抗生素搜索中，羅伯茨沒有要求他的樣本收集員們專注于土壤。相反，他希望他們?cè)谇叭丝赡芎雎缘牡胤竭M(jìn)行搜查。他說：“我們周圍到處都是微生物豐富的環(huán)境。每個(gè)地方都是一個(gè)生態(tài)位，細(xì)菌會(huì)在那里獨(dú)立進(jìn)化和適應(yīng)。這些地方可能演變成生物大戰(zhàn)的地方，而海洋環(huán)境、泥濘的環(huán)境或受污染的池塘可能是完全不同的戰(zhàn)場，很可能到處都有不同到的化學(xué)物質(zhì)?！?/p>

“Swab and Send”運(yùn)動(dòng)激起人們的積極性：在2個(gè)月內(nèi)，羅伯茨收到了超過1000英鎊以及數(shù)百份樣品。小額支票繼續(xù)以郵寄的方式到達(dá)，小學(xué)邀請(qǐng)羅伯茨去做演講時(shí)，他讓孩子們將棉簽帶回家。他帶了樣品試管去參加聚會(huì)和編輯部。他甚至對(duì)國會(huì)大廈的桌子進(jìn)行了采樣。羅伯茨讀道“曼徹斯特足球場第三層的衛(wèi)生間”、“被遺忘在冰箱里發(fā)霉的萵苣”等。

我們已經(jīng)坐在他的實(shí)驗(yàn)室里了，羅伯茨正在打開培養(yǎng)皿，細(xì)菌已經(jīng)在一夜之間孵出來了，他將它們轉(zhuǎn)移到96個(gè)培養(yǎng)板上。他在重復(fù)20世紀(jì)40年代科學(xué)家們的化學(xué)過程，在實(shí)驗(yàn)室里研究細(xì)菌，看看它們能做什么。

第一步是把棉簽放在培養(yǎng)基中，并且讓它孵化。第二步是把所有生長在凝膠上的細(xì)菌分開，一個(gè)棉簽可能會(huì)包含許多種細(xì)菌，需要把它們分離到新的培養(yǎng)板上，讓它們不互相干擾地繁殖。在第三步中，羅伯茨將每個(gè)樣本放入含有其他微生物的培養(yǎng)基中，看它們是否會(huì)互相競爭。他正在尋找一個(gè)“抑制區(qū)”，即圍繞著細(xì)菌的透明圈，預(yù)示著它產(chǎn)生一種能殺死細(xì)菌的化合物。清除這種障礙的細(xì)菌會(huì)面臨更高的挑戰(zhàn)：大腸桿菌對(duì)15種不同的藥物產(chǎn)生耐藥性。如果細(xì)菌在這種挑戰(zhàn)中幸存下來，其產(chǎn)生的化合物被認(rèn)為值得進(jìn)一步審查。

羅伯茨使用20世紀(jì)40年代不存在的分析工具，來尋找幸存者是否真的屬于新事物。自從發(fā)起“Swab and Send”運(yùn)動(dòng)以來，羅伯茨和他的研究生們?cè)陂_始了一系列的培養(yǎng)過程，煞費(fèi)苦心地收集了數(shù)千個(gè)細(xì)菌樣本。其中，數(shù)以百計(jì)的細(xì)菌會(huì)分泌出至少能殺死一種試驗(yàn)細(xì)菌的分泌化合物，少數(shù)甚至可殺死潛在的真菌，因?yàn)榭拐婢幬锏墓?yīng)比抗生素更加短缺。迄今為止，羅伯茨已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了18種非常有前途的細(xì)菌，它們可殺死多重耐藥性的大腸桿菌。

根據(jù)細(xì)菌進(jìn)化的速度判斷，這是一項(xiàng)緩慢的工作，這令羅伯茨感到沮喪。3年前，他的女兒剛剛6歲。那時(shí)，她正在鄉(xiāng)下玩，并在腿上撓出劃痕。此后，劃痕變成膿皰，清洗后開始蔓延到其全身皮膚上。醫(yī)生嘗試了三種不同的抗生素，但都沒有效果。來到倫敦大學(xué)學(xué)院醫(yī)院后12個(gè)小時(shí)，她接受了手術(shù)。雖然女兒已經(jīng)康復(fù)，但她的脛骨上有一處凹陷處，那時(shí)被切除感染傷口時(shí)留下的。但對(duì)羅伯茨來說，這事件讓我們了解到抗生素耐藥性的不可預(yù)測(cè)性。

羅伯茨說：“如果衛(wèi)生保健系統(tǒng)無法治愈她的感染，她可能會(huì)失去腿。在沒有抗生素的支持下，你所擁有的醫(yī)療保健系統(tǒng)會(huì)崩潰嗎？我可以很容易地看到這一點(diǎn)?！绷_伯茨的研究進(jìn)展緩慢，同時(shí)也恰恰說明了尋找新抗生素的艱巨性。

AstraZeneca公司負(fù)責(zé)臨床抗生素開發(fā)的前高管、致力于研發(fā)抗真菌藥物的公司F2G首席醫(yī)療官約翰·萊克斯（John Rex）說：“最難的事情不是找到能殺死細(xì)菌的東西，蒸汽、火、漂白劑都可以做到這一點(diǎn)。最大的挑戰(zhàn)是找到殺死細(xì)菌的東西，而且它不會(huì)傷害服用它們的人。你在談?wù)摰氖强梢赃M(jìn)入你的口腔、腸道、血液的化學(xué)物質(zhì)，它不能發(fā)生任何變化，但卻能消除感染，殺死細(xì)菌，同時(shí)對(duì)你沒有任何毒副作用?！?/p>

人造抗生素的美妙之處在于它們可以針對(duì)這些挑戰(zhàn)做出應(yīng)變，但是抗生素正受到細(xì)菌耐藥性的猛烈攻擊，開發(fā)商正在回歸自然資源。加拿大McMaster大學(xué)旗下Michael G. DeGroote傳染病研究所所長蓋里·懷特（Gerry Wright）表示：“我們還沒有開發(fā)出自然界的所有潛力。”懷特也是McMaster大學(xué)High Throughput Screening實(shí)驗(yàn)室的聯(lián)合創(chuàng)始人，該實(shí)驗(yàn)室可以自動(dòng)化測(cè)試化合物。在羅伯茨及其團(tuán)隊(duì)做幾十項(xiàng)測(cè)試的時(shí)間，懷特的實(shí)驗(yàn)室可以執(zhí)行成千上萬的測(cè)試。

懷特說：“土壤中典型的鏈霉菌具有遺傳程序，可以產(chǎn)生20到40種不同的化合物。每種化合物都有某種程度的生物活性。但不是所有化合物都是抗生素，它們都是進(jìn)化的產(chǎn)物。它們不會(huì)被到處亂丟。如果你把它與化學(xué)家生產(chǎn)的30種隨機(jī)化學(xué)品相比較，你能在其中發(fā)現(xiàn)一兩種具有生物活性的化學(xué)品都是相當(dāng)幸運(yùn)的?！?/p>

羅伯茨并不是唯一一個(gè)向自然界尋求新抗生素的人。美國東北大學(xué)的一個(gè)研究小組發(fā)明了被稱為iChip的裝置，可以讓細(xì)菌不在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)基中滋生，而是生長在土壤中。它的使用催生出一種有前途的化合物泰斯巴?。╰eixobactin），它仍處于研究中。威斯康星大學(xué)教授、奧巴馬執(zhí)政期間曾擔(dān)任科學(xué)副主任的喬·漢德爾斯曼（Jo Handelsman）也發(fā)起名為“Small World Initiative”的項(xiàng)目，與羅伯茨的運(yùn)動(dòng)相似，只是更強(qiáng)調(diào)教育。

通過教授成千上萬中學(xué)生和大學(xué)生收集土壤樣本，并將含有細(xì)菌的樣本隔離出來，對(duì)細(xì)菌進(jìn)行抗生素耐藥性測(cè)試，然后在研討會(huì)上展示他們的成果，向他們傳授基礎(chǔ)微生物學(xué)。這個(gè)項(xiàng)目的目標(biāo)是找到新的化合物，以供公司或?qū)W術(shù)界的研究人員可以采取下一步措施。

即使這些努力取得成功，目前尚不清楚新型抗生素將如何被推向市場。藥物開發(fā)的后期階段，即通過多次臨床試驗(yàn)在數(shù)以千計(jì)的病人身上測(cè)試新抗生素的安全性和療效，這需要只有大型制藥公司才能籌集到的雄厚資金支持，而這是它們不愿意去做的。如何說服這些公司重返生產(chǎn)抗生素市場是美國和歐洲的熱門政策話題，各種獎(jiǎng)勵(lì)、獎(jiǎng)金、專利等都在討論之中。

羅伯茨表示，如果有更多資源支持其項(xiàng)目，他完全可取得更大成就。在我去倫敦的時(shí)候，我們坐在他實(shí)驗(yàn)室里的高凳上，他的培養(yǎng)皿托盤被高舉到接近天花板的位置，以便尋找“抑制區(qū)”。這是弗萊明在上世紀(jì)30年代使用的方法，當(dāng)時(shí)對(duì)于大多數(shù)人來說，抗生素都屬于新鮮事物，很少有人意識(shí)到它們會(huì)成為賺大錢的機(jī)器。羅伯茨說：“如果我有更多的錢，它真的會(huì)改善我們的工作。我會(huì)試著創(chuàng)建新的團(tuán)隊(duì)，每個(gè)人都擁有必要的專業(yè)知識(shí)以及需要的成套工具。他們都會(huì)被集中起來，可以會(huì)互相交流。而在目前的學(xué)術(shù)環(huán)境中，每件事似乎都需要更長的時(shí)間?！?/p>

在我決定回美國，并在辦理登機(jī)手續(xù)時(shí)，我曾打電話給羅伯茨。他的情緒完全不同，他的聲譽(yù)和財(cái)務(wù)狀況都得到了提升。他被招去Tropical Medicine的利物浦學(xué)校，那里配有2500萬英鎊的設(shè)施，能讓他做任何設(shè)想過的工作，包括匯集來自不同學(xué)科的人共同開發(fā)新的抗生素。

他依然堅(jiān)持著“Swab and Send”運(yùn)動(dòng)。該項(xiàng)目將有自己的預(yù)算，以及新的實(shí)驗(yàn)室和新設(shè)備。任何他發(fā)現(xiàn)的有前途的化合物，都可以進(jìn)行測(cè)試和開發(fā)。當(dāng)我問及這些資源能否加速他尋找一種新藥的步伐時(shí)，他糾正了我，并說：“我們不需要一種或五種新藥。如果我們只有幾種新藥，我們?nèi)匀恢皇窃谕嫱芴螒?。我們需要一千種新藥，以便臨床醫(yī)生能夠指著藥柜說：在這十年中，我們使用了這200種新藥。而當(dāng)其他這些有用的東西被用完的時(shí)候，我們又發(fā)現(xiàn)了另外800種。我認(rèn)為這是可以實(shí)現(xiàn)的，但這需要大量的工作?！?/p>