Journal of Experimental Medicine 期刊上發(fā)表的一篇題為：Sleep exerts lasting effects on hematopoietic stem cell function and diversity 的研究論文顯示，長(zhǎng)期睡眠不足會(huì)對(duì)造血干細(xì)胞產(chǎn)生持久的不良影響。具體來說，睡眠不足會(huì)重構(gòu)造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPCs）的表觀基因組，并增加其增殖，通過加速遺傳漂移減少造血克隆多樣性，對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響。

在小鼠中，睡眠碎片化對(duì) HSPCs 表觀基因組同樣會(huì)產(chǎn)生持久的影響，使其傾向于髓系，并啟動(dòng)細(xì)胞發(fā)生更嚴(yán)重的炎癥爆發(fā)。在人類中，睡眠限制會(huì)改變 HSPCs 表觀基因組并激活造血。這些研究結(jié)果表明，睡眠通過校準(zhǔn)骨髓造血干細(xì)胞的表觀基因組、抑制炎癥輸出和維持克隆多樣性來減緩造血系統(tǒng)的衰退。

睡眠中斷對(duì)造血有長(zhǎng)期的影響

為了探索睡眠是否影響長(zhǎng)期免疫功能，研究人員對(duì)小鼠進(jìn)行睡眠碎片化（SF）干預(yù)，即在小鼠休息期間每 2 分鐘喚醒小鼠，同時(shí)記錄了來自大腦的腦電圖信號(hào)和來自肌肉的肌電圖信號(hào)，以量化小鼠的睡眠和清醒狀態(tài)。他們對(duì)小鼠進(jìn)行了 16 周睡眠干擾，隨后又進(jìn)行了 10 周的無干擾睡眠（恢復(fù)睡眠，RS），并在各階段結(jié)束后抽取血液樣本進(jìn)行分析。

結(jié)果表明，在小鼠中，16 周的睡眠碎片化增強(qiáng)了造血功能和骨髓中 Lineage-Sca1+ cKit+細(xì)胞（LSK 細(xì)胞，這群細(xì)胞就是小鼠骨髓中的原始造血干細(xì)胞）的增殖，導(dǎo)致血液 Ly6Chi 單核細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）數(shù)量增加。

那么，在睡眠恢復(fù)后，這些指標(biāo)會(huì)恢復(fù)到相應(yīng)的狀態(tài)嗎？研究人員發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于一直保持正常睡眠的對(duì)照組小鼠，恢復(fù)睡眠 4 周后小鼠血液中的 Ly6Chi 單核細(xì)胞和骨髓造血干細(xì)胞的數(shù)量，以及造血干細(xì)胞的增殖仍然處于升高的狀態(tài)。直到恢復(fù)睡眠 10 周后，造血活性、Ly6Chi 單核細(xì)胞和 IL-6 水平才下降到對(duì)照水平。

睡眠中斷會(huì)改變小鼠造血干細(xì)胞表觀基因組

為了測(cè)試睡眠影響造血干細(xì)胞的內(nèi)在機(jī)制，研究人員分析了小鼠骨髓中造血干細(xì)胞的表觀基因組。首先，他們觀察到 SF 小鼠造血祖細(xì)胞中組蛋白去乙?；福℉DAC）活性增加。接下來，他們對(duì)三組小鼠（對(duì)照組小鼠、接受 16 周睡眠干擾的小鼠，以及接受 16 周睡眠干擾后 10 周睡眠恢復(fù)的小鼠）的造血干細(xì)胞進(jìn)行了 ATAC-seq。與對(duì)照組相比，睡眠干擾組小鼠的造血干細(xì)胞中有 470 個(gè)增強(qiáng)子位點(diǎn)具有差異可及性（differentially accessible，DA），表明睡眠干擾對(duì)骨髓造血干細(xì)胞的表觀基因組進(jìn)行了廣泛的重編程。

接下來，研究人員比較了三組小鼠共有的峰值，他們發(fā)現(xiàn) 69%（319 個(gè)）睡眠干擾誘導(dǎo)的增強(qiáng)子可及性變化在睡眠恢復(fù) 10 周后恢復(fù)到了對(duì)照水平。然而，剩余 31%（140 個(gè)位點(diǎn)）的改變并沒有因?yàn)樗呋謴?fù)而相應(yīng)恢復(fù)，這代表了一個(gè)保存的特征和持續(xù)表觀遺傳印跡的潛在標(biāo)記。信號(hào)通路分析揭示了這些位點(diǎn)主要與細(xì)胞周期和細(xì)胞衰老有關(guān)。

這些結(jié)果表明，睡眠干擾重組了骨髓造血干細(xì)胞的表觀基因組，即使在長(zhǎng)時(shí)間睡眠恢復(fù)后，一部分表觀遺傳印跡仍然保留。

研究人員發(fā)現(xiàn)，睡眠干擾限制了對(duì)淋巴細(xì)胞譜系分化非常重要的增強(qiáng)子（如 Bcl11a, Ftl3, Sox4, Icos 等）的可及性，但增強(qiáng)了與髓系分化相關(guān)的增強(qiáng)子（如 Csf2rb, Irf2bp2, Dyrk3, Erg 等）的可及性，這表明睡眠干擾限制了骨髓造血干細(xì)胞向淋巴細(xì)胞分化，并驅(qū)使其向髓系細(xì)胞分化。

在 10 周的睡眠恢復(fù)后，髓系增強(qiáng)因子的許多變化都保留了下來，但淋巴系增強(qiáng)因子卻沒有，這表明睡眠對(duì)造血干細(xì)胞譜系發(fā)育的影響是長(zhǎng)期的。這些分析表明，SF 使造血系統(tǒng)向髓系傾斜，淋巴系分化能力下降。并且在后續(xù)的免疫挑戰(zhàn)測(cè)試中，睡眠干擾組小鼠的炎癥反應(yīng)更加強(qiáng)烈，血液中單核細(xì)胞增多、血漿細(xì)胞因子水平增加、骨髓造血增強(qiáng)。

通過分析隨時(shí)間變化的血液集群動(dòng)態(tài)，發(fā)現(xiàn)睡眠干擾加速了一些細(xì)胞簇的擴(kuò)增，而另一些細(xì)胞簇則消失了，這與加速中性漂移的現(xiàn)象一致。在睡眠干擾小鼠組中，單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的衰減速度比對(duì)照小鼠更快。后續(xù)的多項(xiàng)研究證實(shí)睡眠中斷加速了骨髓造血干細(xì)胞的增殖和中性漂移。隨著時(shí)間的推移，睡眠中斷小鼠血液中造血細(xì)胞的克隆多樣性減少。

睡眠不足會(huì)增強(qiáng)人的造血活性

在確定了睡眠在維持小鼠骨髓造血干細(xì)胞的表觀基因組、免疫記憶和克隆多樣性方面的作用后，研究人員將注意力轉(zhuǎn)向了人類。

他們召集了 14 名平常睡眠時(shí)間充足且無睡眠障礙健康成年人作為志愿者，研究中包括 6 周的習(xí)慣性睡眠階段，參與者每晚平均睡眠 7.4±0.1 小時(shí)，以及隨后 6 周的睡眠限制階段，每晚睡眠時(shí)間限制在 6.1±0.1 小時(shí)。參與者按照隨機(jī)順序先后經(jīng)歷了兩個(gè)睡眠階段，兩個(gè)階段之間包含至少間隔 6 周的洗脫期，在研究期第五周和第六周的早上 10 點(diǎn)和下午 15 點(diǎn)前后分別收集每種睡眠狀況的采集血液并進(jìn)行相關(guān)分析。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)成年人睡眠不足時(shí)，他們?cè)谙挛绲难h(huán)單核細(xì)胞水平更高。它們血液中也有更多數(shù)量的免疫干細(xì)胞和免疫激活的證據(jù)。

睡眠限制增加了晚上血液中的 HSPCs 的數(shù)量，這一結(jié)果與小鼠研究的結(jié)果一致，表明睡眠限制增強(qiáng)了人體的造血活性。隨后，研究人員測(cè)量了提取的 HSPCs 中的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）和 HDAC 活性，發(fā)現(xiàn)睡眠限制傾向于增加 HAT 和 HDAC 活性，這降低了組蛋白 H3 乙?；?，表明睡眠塑造了人類 HSPCs 的表觀基因組。

此外，在經(jīng)歷睡眠限制的參與者血液中提取的 HSPCs 中 CD115 和 CD123 的表達(dá)增強(qiáng)，這是 HSPCs 分化為髓系細(xì)胞的信號(hào)。

以上這些結(jié)果表明，人的睡眠調(diào)節(jié)造血，塑造造血干細(xì)胞的表觀基因組并促進(jìn)其向髓系細(xì)胞分化。

骨髓造血干細(xì)胞在睡眠限制的影響下被印記或基因改變，雖然這種變化不是永久性的，但它們?cè)诤罄m(xù)的幾周內(nèi)繼續(xù)以更高的速度自我復(fù)制。免疫細(xì)胞的更高產(chǎn)生創(chuàng)造了一個(gè)更同質(zhì)化的免疫環(huán)境，這可以加速克隆造血，這與年齡相關(guān)的疾病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

先前的研究已經(jīng)確定了驅(qū)動(dòng)造血干細(xì)胞增殖的基因突變。然而，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在這種情況下，通過睡眠限制對(duì)造血系統(tǒng)施加壓力，在沒有驅(qū)動(dòng)突變的情況下產(chǎn)生了類似的結(jié)果。

「我們的研究結(jié)果表明，睡眠恢復(fù)無法完全逆轉(zhuǎn)低質(zhì)量睡眠的影響。我們可以檢測(cè)到骨髓造血干細(xì)胞中睡眠不足的分子印記，即使在恢復(fù)睡眠數(shù)周后也是如此。這種分子印記會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞以不適當(dāng)?shù)姆绞阶龀龇磻?yīng)，導(dǎo)致炎癥和疾病。造血干細(xì)胞群整體多樣性的減少和衰老是炎癥性疾病和心血管疾病的重要因素?！乖撗芯康墓餐ㄓ嵶髡?nbsp;Cameron McAlpine 博士說到。

這項(xiàng)研究確定了長(zhǎng)期睡眠不足與免疫健康聯(lián)系起來的生物學(xué)機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了成年人每天持續(xù)睡眠 7～8 小時(shí)的重要性，以幫助預(yù)防炎癥和疾病，特別是對(duì)于那些有潛在疾病的人來說。