接受骨髓抑制化療的癌癥患者常有發(fā)生化療誘導的中性粒細胞減少癥(CIN)的風險。中性粒細胞減少使患者易發(fā)生可能危及生命的并發(fā)癥，包括發(fā)熱性中性粒細胞減少癥(FN)、抗生素使用、住院治療和死亡率增加。此外，腫瘤醫(yī)師可能會降低化療劑量，這可能導致相對低劑量強度，并對治療結(jié)果產(chǎn)生負面影響。粒細胞集落刺激因子(Granulocyte colony-stimulating factors, G-CSFs)于20世紀90年代首次引入臨床，降低了這些并發(fā)癥的發(fā)生率并改善了患者結(jié)局。

中性粒細胞減少的持續(xù)時間和嚴重程度是FN發(fā)展和危及生命的感染的主要危險因素。出于監(jiān)管和藥物批準的目的，以及便于不同臨床試驗之間的比較，中性粒細胞減少癥采用4分量表進行分級。發(fā)熱合并重度中性粒細胞減少癥(中性粒細胞絕對計數(shù)＜500個細胞/mm3)定義為FN，而重度中性粒細胞減少癥被認為是中性粒細胞減少癥最嚴重的形式。CIN的臨床后果包括FN及其導致的口服或靜脈抗生素使用、計劃外的急診就診和住院，以及可能的死亡。此外，為了減輕中性粒細胞減少癥，后續(xù)化療周期需要降低或延遲劑量，這可能對患者結(jié)局產(chǎn)生不利影響。

FN通常在第一個化療周期發(fā)生，從第2個化療周期開始發(fā)病率降低，部分原因可能是第1個化療周期內(nèi)ANC測定FN后，第2個化療周期的化療劑量降低。有研究回顧性分析2007-2010年2131例接受化療的實體瘤或非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的電子健康檔案數(shù)據(jù)，其中401例患者共發(fā)生458次FN，41%的FN發(fā)作發(fā)生在第1個周期，F(xiàn)N的發(fā)生率隨著后續(xù)周期的增加而降低。2003年對在美國社區(qū)醫(yī)療機構(gòu)接受治療的NHL患者進行的一項分析表明，半數(shù)以上(59%)的FN住院發(fā)生在前兩個化療周期。不同腫瘤類型的FN發(fā)病率不同。一項對接受高危化療方案但未接受G-CSF預防的患者進行的回顧性分析顯示，在乳腺癌、肺癌和NHL患者中，第1周期FN的發(fā)生率相似(7.5 ~ 8.8%)，而在結(jié)直腸癌患者中未發(fā)現(xiàn)FN病例。在第1周期和整個治療周期中，觀察到不同中危化療方案之間FN的發(fā)生率存在差異。在所有周期和腫瘤類型中，有趣的是，在有或無危險因素的中間組中，F(xiàn)N的風險接近15-20%或更高。

發(fā)生FN的患者發(fā)病率和死亡率增加。與傾向匹配的對照組相比，F(xiàn)N的發(fā)生可預測實體瘤或NHL患者的早期死亡率和總死亡率(HR分別為1.15和1.35)。在另一項研究中，死亡率最高的是肺癌患者(35.6例死亡/ 1000人)，其次是結(jié)直腸癌(9.00例)、NHL(8.22例)、卵巢癌(5.40例)和乳腺癌(2.19例)。FN的發(fā)展可能導致計劃外的急診評估和住院，這是不方便且昂貴的。住院率因腫瘤類型和合并癥而異。肺癌患者發(fā)生FN相關(guān)住院的風險最高(95.34 / 1000人-月)，其次是卵巢癌(60.02 / 1000人-月)、結(jié)直腸癌(56.80 / 1000人-月)、NHL(51.52 / 1000人-月)和乳腺癌(32.99 / 1000人-月)。發(fā)生FN患者的平均住院時間為4.1 ~ 7.9天，并隨著主要合并癥的數(shù)量而增加。因FN住院的患者死亡率為10%，有多種或嚴重合并癥的患者死亡率更高( ~20%)。

FN的另一個后果是降低劑量和推遲后續(xù)化療周期。較低的化療RDI對根治性治療的結(jié)果有負面影響。隨著時間的推移，給藥延遲和減量的發(fā)生率有所下降。在對2006—2009年和1993—2001年接受治療的侵襲性b細胞NHL患者進行的比較中，劑量降低，而達到RDI≥85%的患者百分比增加(68% vs. 52%)。這歸因于NHL患者中G-CSF的使用率增加(分別為75%vs.12%)，以及隨后FN的使用率較低(12%vs.21%)。

識別發(fā)生FN風險增加的患者是癌癥患者管理的一個關(guān)鍵組成部分，以預防CIN相關(guān)并發(fā)癥。與FN風險相關(guān)的主要因素是化療方案?；煼桨阜譃榈汀⒅?、高FN風險。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)和歐洲癌癥研究和治療組織(European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC)指南包括根據(jù)惡性腫瘤和FN風險狀態(tài)分類的廣泛使用的化療方案清單。美國臨床腫瘤學會(ASCO)、EORTC和NCCN指南建議從第一個化療周期開始使用G-CSF藥物進行一級預防，并使用FN風險≥20%的方案持續(xù)至后續(xù)化療周期。對于中危化療方案(10 ~ 20%)，我們建議有1個或多個危險因素的患者進行G-CSF一級預防，我們認為應考慮G-CSF預防，而不是降低化療劑量。低FN風險方案應接受G-CSF預防。應在隨后的每個化療周期進行風險重新評估。如果患者發(fā)生FN或劑量限制性中性粒細胞減少事件，并且在前一個周期中未使用G-CSF，則應在后續(xù)周期中強烈考慮使用G-CSF進行二次預防。許多臨床醫(yī)師主張對患者進行更具體的、個性化的風險評估。 

以G-CSF為基礎(chǔ)的制劑可將成熟的中性粒細胞分界到外周血中，并加速骨髓中定向中性粒細胞前體細胞的成熟。臨床表現(xiàn)為化療開始后4 天內(nèi)中性粒細胞計數(shù)升高，中性粒細胞最低值時間延遲至化療后7 或8 天，減少最低值深度，至化療后14 天中性粒細胞恢復。因此，G-CSF藥物降低了FN和已證實的感染的風險，并減少了對抗生素的需求和住院治療，這是FDA批準的基礎(chǔ)。隨后的研究表明，G-CSF藥物可降低有FN發(fā)生風險患者的FN發(fā)生率，減少住院時間，并促進中性粒細胞恢復。此外，最近的薈萃分析(包括隨訪至少2年的研究)表明，G-CSF藥物可改善化療后的總生存期。

與所有已批準的G-CSF制品相關(guān)的主要不良事件(AE)是骨痛，發(fā)生率為25-83%。G-CSF誘發(fā)骨痛的機制可能是骨髓擴張、促炎環(huán)路的激活以及周圍神經(jīng)纖維對疼痛刺激的敏感性。預防性使用抗組胺藥、非甾體抗炎藥和對乙酰氨基酚可能有助于治療G-CSF誘導的骨痛;然而，關(guān)于其益處的證據(jù)有限。其他與G-CSF藥物相關(guān)的副作用包括頭痛(15-70%)、惡心和/或嘔吐(3-18%)、發(fā)熱/寒戰(zhàn)/出汗(0-27%)、疲勞(9 - 59%)、皮膚反應(1-3%)和肌痛(13-68%)，盡管這些副作用可能反映了使用G-CSF藥物的化療的不良反應。繼發(fā)性惡性腫瘤的風險增加，最常見的急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征，也被報道在G-CSF給藥后。

鑒于G-CSF的局限性，需要針對CIN和FN的其他預防和治療方案。最近批準的新藥、正在監(jiān)管審查的藥物或處于后期開發(fā)階段的藥物可能會改變CIN和FN的治療格局。值得注意的是，在2022年9月9日Spectrum Pharmaceuticals宣布，新型長效粒細胞集落刺激因子Rolontis（eflapegrastim）在美國獲FDA批準上市，這是20多年來首款獲FDA批準的新型長效G-CSF藥物。

Eflapegrastim是Spectrum Pharmaceuticals從韓美制藥引進的一種新型長效G-CSF，通過柔性的PEG連接子將重組人G-CSF與IgG4 Fc片段共價相連。這種與Fc片段結(jié)合的獨特結(jié)構(gòu)賦予了Eflapegrastim更長的半衰期與更高的活性。此次獲批是基于代號為ADVANCE、RECOVER這兩項III期研究數(shù)據(jù)，ADVANCE研究是第一項III期研究，達到了Rolontis和培非格司亭（pegfilgrastim）之間的嚴重中性粒細胞減少癥的持續(xù)時間（DSN）非劣效性的主要療效終點。Rolontis組的平均DSN±SD為0.19±0.478天，培非格司亭為0.34±0.668天，表現(xiàn)出非劣效性（p<0.0001）。

研究顯示，與培非格司亭相比，Rolontis對嚴重中性粒細胞減少癥的絕對風險降低了8.5%（Rolontis 84.2%；培非格司亭75.7%）。絕對風險降低是指沒有嚴重中性粒細胞減少癥的患者百分比的差異。新的安全性數(shù)據(jù)還表明，兩個治療組之間的不良事件沒有顯著差異。

RECOVER研究（n=237）是第二項III期研究，旨在評估Rolontis在治療早期乳腺癌患者化療誘導的中性粒細胞減少癥方面的安全性和有效性。該研究達到Rolontis和培非格司亭之間DSN非劣效性的主要療效終點。兩個治療組之間的不良事件特征也相似。

雖然預防性G-CSF藥物的批準和廣泛使用減少了FN的臨床后果，但它們也有包括副作用、起效晚等局限性。生物仿制藥G-CSF產(chǎn)品的出現(xiàn)改善了藥物可及性，同時保持了原藥分子的療效和安全性，從而幫助減輕了一些患者的經(jīng)濟負擔。然而，最近批準的Eflapegrastim以及其他類型長效G-CSF的持續(xù)開發(fā)可能會改善未來預防CIN和FN的策略。特別是，與標準G-CSF療法相比， pegfilgrastim的其他作用機制可能具有幾個優(yōu)勢，包括化療當天給藥、僅限于無骨痛以及潛在的抗腫瘤活性。更多的研究可能進一步確定這些新興藥物作為與化療方案聯(lián)合預防實體瘤中CIN和FN的新標準治療的作用。