Karl Welte 于1985 年成功地從人膀胱癌細(xì)胞株5 637 培養(yǎng)上清液中純化并精制出人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF), 其后又和L.M.Souza 共同通過(guò)基因克隆和蛋白質(zhì)重組技術(shù)合成了重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)。1991年美國(guó)安進(jìn)公司生產(chǎn)的第一個(gè)G-CSF非格司亭(Filgrastim)率先通過(guò)FDA批準(zhǔn)上市¹。非格司亭是由大腸桿菌表達(dá)產(chǎn)生的rhG-CSF，用于化療后的輔助治療, 減輕由化療引起的主要不良反應(yīng)(中性粒細(xì)胞減少癥)。

來(lái)格司亭(Lenograstim)是由中華倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生的rhG-CSF，為糖基化的非格司亭，兩者的生化特性相近。1993年，來(lái)格司亭在歐洲(EMA)批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防抗腫瘤化療藥物引起的中性粒細(xì)胞減少癥及縮短中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間。同年，日本協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社生產(chǎn)的非格司亭和日本中外制藥株式會(huì)社生產(chǎn)的來(lái)格司亭先后被中國(guó)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)上市²，用于預(yù)防和治療腫瘤化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥。

2002年, 由美國(guó)安進(jìn)公司生產(chǎn)的培非格司亭(Pegfilgrastim)分別由美國(guó)的FDA和歐洲批準(zhǔn)上市, 它是造血生長(zhǎng)因子藥物的第二代產(chǎn)品, 是長(zhǎng)效形式的非格司亭。短效G-CSF非格司亭作為一種蛋白質(zhì)類藥物, 其半衰期短, 需要每日給藥。培非格司亭在非格司亭的N末端甲硫酰殘基共價(jià)結(jié)合一個(gè)20 kD的單甲氧基聚乙二醇分子(PEG)。PEG是一類無(wú)毒的水溶性中性多聚體, 將聚乙二醇與蛋白質(zhì)類藥物結(jié)合后, 改變了蛋白的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)性質(zhì), 主要通過(guò)降低腎清除率和減少細(xì)胞攝取和蛋白水解, 使得培非格司亭的半衰期延長(zhǎng)，血漿濃度穩(wěn)定, 生物穩(wěn)定性增強(qiáng), 不易酶解, 免疫原性與抗原性降低。

2012年，我國(guó)第一個(gè)長(zhǎng)效聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液(PEG-rhG-CSF,)被NMPA批準(zhǔn)上市，用于非髓性惡性腫瘤，可以降低發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少引起的感染發(fā)生率。

2015年FDA批準(zhǔn)諾華旗下山德士研發(fā)的首款生物類似物Zarxio，其仿制對(duì)象為非格司亭，Zarxio獲批的適應(yīng)癥與非格司亭基本相同。作為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)生物仿制藥，該藥的出現(xiàn)掀起了生物制藥熱潮。

2018年恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的創(chuàng)新生物制劑PEG-rhG-CSF硫培非格司亭(Mecapegfilgrastim)獲批上市³，作為一款長(zhǎng)效升白藥，硫培非格司亭有其獨(dú)立、穩(wěn)定的分子結(jié)構(gòu)，且臨床療效可靠，安全性好，應(yīng)用方便，并獲得WHO認(rèn)可，以全新通用名(硫培非格司亭)命名。臨床用于成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時(shí)，降低以發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥為表現(xiàn)的感染發(fā)生率(圖1)。

在乳腺癌III期臨床研究中顯示出⁴，對(duì)比短效粒細(xì)胞刺激因子(G-CSF)硫培非格司亭組4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率相對(duì)降低35%，3度以上中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間顯著降低(1天)。硫培非格司亭抗藥抗體(ADA)發(fā)生率僅0.56%，其療效不劣于甚至優(yōu)于短效G-CSF非格司亭，安全性良好。每個(gè)化療周期給藥一次，具有高度的依從性。

圖1 G-CSF升白針發(fā)展歷程

權(quán)威指南NCCN、ASCO、EORTC、CSCO⁵均推薦PEG-rhG-CSF的使用。

長(zhǎng)效PEG-rhG-CSF(硫培非格司亭)打開(kāi)了腫瘤治療藥物安全管理和腫瘤規(guī)范治療的新局面，為我國(guó)腫瘤患者克服長(zhǎng)期治療過(guò)程中遇到的血液學(xué)毒性提供了有利工具。

基于我國(guó)的醫(yī)療系統(tǒng)現(xiàn)狀，面對(duì)“一床難求”、延誤治療時(shí)機(jī)等難題，臨床醫(yī)生迫切需要行之有效的管理不良反應(yīng)的藥品和方案?；煯a(chǎn)生骨髓抑制的患者，相比以往短效G-CSF需要長(zhǎng)期停留在醫(yī)院或每天往返醫(yī)院進(jìn)行注射，一個(gè)化療周期僅需注射一次的長(zhǎng)效G-CSF確實(shí)能夠加速患者康復(fù)并保證患者的安全，增加用藥依從性，更能保證患者的利益。隨著國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的長(zhǎng)效G-CSF(硫培非格司亭)上市，兼顧藥物的有效性及安全性，打破了多年來(lái)我國(guó)短效G-CSF為主的局面。這對(duì)于我國(guó)腫瘤患者及臨床醫(yī)生來(lái)講是很振奮的消息，也相信長(zhǎng)效G-CSF將逐漸在預(yù)防腫瘤化療產(chǎn)生的毒副反應(yīng)中占據(jù)主流，助力我國(guó)醫(yī)療水平的穩(wěn)步提升。