【原】《自然》子刊重磅案例！免疫細(xì)胞治療讓5名紅斑狼瘡患者顯著緩解

博雅干細(xì)胞庫 2022-09-23 發(fā)布于江蘇

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撰文：南方醫(yī)科大學(xué) Mie

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院李晶教授

近日，德國研究團(tuán)隊(duì)在nature medicine雜志上發(fā)表了關(guān)于CAR-T細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）研究成果[1]：5名SLE患者在接受靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法后，實(shí)現(xiàn)無治療緩解長達(dá)17個月，為治愈SLE帶來了新希望。

CAR-T細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種典型的自身免疫性疾病，在SLE患者中，雙鏈(ds)DNA和核蛋白的核抗原的免疫耐受性被破壞，導(dǎo)致針對dsDNA和其他核抗原的自身抗體的出現(xiàn)，從而在一系列不同器官如腎臟、心臟、肺和皮膚中，引發(fā)免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的炎癥。

盡管SLE的治療取得了重大進(jìn)展，但當(dāng)前最先進(jìn)的藥物療法對一些患者沒有較好的效果，這些患者處于器官衰竭甚至死亡的高風(fēng)險(xiǎn)中。此外，目前還沒有可靠的策略來實(shí)現(xiàn)SLE的無治療緩解甚至治愈，這需要對免疫系統(tǒng)進(jìn)行深度重置，所以，SLE患者通常需要終生治療。

從概念上講，組織中CD19+B細(xì)胞和漿母細(xì)胞的深度消耗，可能會觸發(fā)SLE的免疫重置，從而可以停止免疫抑制治療。T細(xì)胞可以通過表達(dá)載體構(gòu)建體來激活并殺死B細(xì)胞，該載體構(gòu)建體編碼結(jié)合靶細(xì)胞上特定抗原的CAR。

目前最先進(jìn)的CAR-T細(xì)胞療法可通過靶向B細(xì)胞表面產(chǎn)生的CD19蛋白來清除產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞及其惡性后代。

上圖為SLE可能發(fā)病機(jī)制圖片來自文獻(xiàn)[2]

臨床前研究證實(shí)，在SLE小鼠模型上給予靶向CD19的CAR-T細(xì)胞后，B細(xì)胞被耗盡，自身抗體產(chǎn)生暫停，腎小球腎炎和其他器官損害的表現(xiàn)得到逆轉(zhuǎn)?；谂R床前研究所得成果，研究者將目光轉(zhuǎn)向CD19 CAR-T療法運(yùn)用于SLE的人體治療，評估CD19 CAR-T細(xì)胞在部分重癥和難治性SLE患者中的耐受性和有效性。

5例SLE患者接受CAR-T細(xì)胞療法，獲得緩解

研究共納入了5名難治性SLE患者（4名女性，1名男性，中位年齡22歲），SLE疾病活動指數(shù)2000(SLEDAI-2K)得分在8到16之間。所有患者均有多器官受累，包括腎小球腎炎、心臟、肺和關(guān)節(jié)損害，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)未受累。所有患者均接受了CD19 CAR-T細(xì)胞治療。

CAR-T細(xì)胞情況分析：CAR-T細(xì)胞在給藥后第1天僅占循環(huán)T細(xì)胞的一小部分，平均在第9天達(dá)到峰值，血液中的循環(huán)T細(xì)胞中有11%-59%都是CAR-T細(xì)胞。此后，循環(huán)CAR-T細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速下降；但有部分細(xì)胞轉(zhuǎn)移到中央記憶T細(xì)胞，這有利于CAR-T治療效果的維持。從CAR-T細(xì)胞給藥后的第二天起，患者外周血中的B細(xì)胞完全消失。其余細(xì)胞譜系僅顯示暫時性減少，這很可能是由于淋巴系一過性耗竭導(dǎo)致。

[1] 體內(nèi) CAR T 細(xì)胞擴(kuò)增和 B 細(xì)胞耗竭

臨床療效：在CAR-T細(xì)胞給藥后3個月，五名患者的SLE體征和癥狀持續(xù)改善，其中四名患者的SLEDAI-2K評分為0，另一名患者的SLEDAI-2K評分為2。與治療前的8-16分相比有著很大的改善。

五名患者的腎小球腎炎癥狀得到改善，補(bǔ)體因子水平及抗dsDNA抗體水平均正?；?。此外，SLE的其他嚴(yán)重表現(xiàn)如關(guān)節(jié)炎、疲勞，心臟瓣膜的纖維化和肺部受累等情況基本消失。根據(jù)狼瘡DORIS緩解標(biāo)準(zhǔn)，五名患者均符合狼瘡低疾病活動狀態(tài)的定義，這表明五名患者都可以停用包括糖皮質(zhì)激素和羥氯喹在內(nèi)的所有免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制藥物，實(shí)現(xiàn)無治療緩解。

[1] CAR T細(xì)胞治療對系統(tǒng)性紅斑狼瘡活性的影響

免疫效應(yīng)和初步的長期效應(yīng)：在治療前和3個月隨訪時對患者自身抗體譜進(jìn)行了深入分析，發(fā)現(xiàn)在接受治療后，患者的抗dsDNA抗體消失，自身免疫性疾病相關(guān)抗體如針對繼發(fā)性壞死細(xì)胞(SNEC)釋放的抗原、單鏈(ss)DNA、史密斯(Sm)抗原等的抗體水平有所下降。五名患者在平均110±32天均表現(xiàn)出B細(xì)胞重建。盡管B細(xì)胞重建，但在患者的長期隨訪中未觀察到SLE復(fù)發(fā)，且期間仍停用任何SLE相關(guān)藥物。以上數(shù)據(jù)表明CD19 CAR-T對于SLE的顯著療效。

[1]復(fù)發(fā)性B細(xì)胞的長期隨訪和分析

安全性分析：五名SLE患者沒有或只有輕微的細(xì)胞因子釋放綜合征。有3名患者隨訪過程中出現(xiàn)發(fā)熱，藥物治療后癥狀消失。在第1天和第5天之間，五名患者中有四名出現(xiàn)C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素6水平升高。治療期間未觀察到相關(guān)的血流動力學(xué)變化，也沒有出現(xiàn)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征。這表明CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)毒性在SLE患者中可能不太明顯。最后，在短期隨訪（治療準(zhǔn)備期間到完成CAR-T給藥后）和B細(xì)胞重建增殖階段均未發(fā)生感染。