耗竭B細(xì)胞（抗CD20）或干擾其活化和增殖（通過靶向B淋巴細(xì)胞刺激因子）的單克隆抗體對(duì)一些患者有效，但其他患者會(huì)進(jìn)展到腎功能衰竭，甚至死亡。治療失敗的原因是B細(xì)胞耗竭不足，受影響的組織無法獲得治療性抗體，以及產(chǎn)生抗核抗體的長(zhǎng)壽漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞缺乏CD20的表達(dá)。因此，在SLE研究中，耗竭產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞一直是難以實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。

發(fā)表于《自然·醫(yī)學(xué)》雜志的一項(xiàng)研究中，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的Mackensen等報(bào)道了5名SLE患者成功利用靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞進(jìn)行治療。CD19在大多數(shù)祖B細(xì)胞（pro-B cell）、漿母細(xì)胞和一些漿細(xì)胞上高表達(dá)（圖1）。

作者證明了從SLE患者的外周血中產(chǎn)生CAR-T細(xì)胞的可行性以及治療的耐受性，該治療導(dǎo)致廣泛的B細(xì)胞耗竭，去除抗DNA抗體，并顯著改善了5名SLE患者的疾病活動(dòng)度和狼瘡性腎炎。隨訪期間，在沒有其他免疫抑制治療的情況下，狼瘡沒有復(fù)發(fā)，疾病緩解持續(xù)了5-17個(gè)月。

治療后，幼稚B細(xì)胞恢復(fù)，記憶B細(xì)胞和漿母細(xì)胞基本缺失。值得注意的是，抗DNA抗體沒有恢復(fù)。疫苗相關(guān)抗體水平持續(xù)存在，可能是因?yàn)椴槐磉_(dá)CD19的長(zhǎng)壽漿細(xì)胞的存活。

圖1 CD19 CAR-T細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞成熟和自身抗體產(chǎn)生的作用

SLE具有高度異質(zhì)性：患者有不同的臨床表現(xiàn)、自身抗體譜、免疫細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞因子譜，以及對(duì)治療的反應(yīng)不同。目前尚不能確定哪種治療方法對(duì)不同SLE患者有效。在CAR-T細(xì)胞治療的背景下，自身抗體庫可能成為治療反應(yīng)的重要預(yù)測(cè)因子和生物標(biāo)志物?？笵NA抗體和識(shí)別RNA結(jié)合蛋白（RNA-binding protein, RBP）的抗體顯示出不同的表達(dá)模式，這些表達(dá)模式與它們來源于不同的B細(xì)胞亞群有關(guān)，它們都可以介導(dǎo)SLE發(fā)病機(jī)制。

幼稚B細(xì)胞和漿母細(xì)胞都表達(dá)CD19，而CD19 CAR-T細(xì)胞治療對(duì)其深度耗竭可能解釋了抗DNA抗體從陽性轉(zhuǎn)為陰性。但去除抗DNA抗體是否足以維持病情緩解？與抗DNA抗體相反，抗RBP抗體由長(zhǎng)壽漿細(xì)胞產(chǎn)生，這些漿細(xì)胞不再增殖，因此對(duì)免疫抑制治療不太敏感（圖1）。盡管進(jìn)行了治療，抗RBP抗體的持續(xù)存在可能是一些SLE患者治療反應(yīng)不佳的基礎(chǔ)；Mackensen等研究的5名患者在基線時(shí)的抗RBP抗體水平低或沒有這些抗體，CD19 CAR-T細(xì)胞對(duì)抗RBP抗體水平的影響不大。

因此，如果患者具有主要由長(zhǎng)壽漿細(xì)胞（如抗RBP）產(chǎn)生的致病性自身抗體，可能需要針對(duì)漿細(xì)胞的治療方法。比較CD19 CAR-T細(xì)胞的應(yīng)答者和非應(yīng)答者，例如對(duì)于臨床結(jié)果、自身抗體譜和B細(xì)胞亞群的相對(duì)數(shù)量，可能揭示不同B細(xì)胞驅(qū)動(dòng)疾病的機(jī)制。重要的是，可能提示要使用CD19 CAR-T細(xì)胞療法。

I型干擾素（IFN）在SLE的發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用；在Mackensen等的研究中，3名患者在CAR-T細(xì)胞治療3個(gè)月后表現(xiàn)出I型干擾素（IFN）減少，但無法獲得更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪結(jié)果。如果IFN途徑的持續(xù)抑制得到證實(shí)，它將支持CD19缺失在自身免疫性疾病中的更廣泛應(yīng)用，其中許多疾病與IFN信號(hào)相關(guān)。

有令人信服的數(shù)據(jù)將抗RBP抗體與I型干擾素途徑的激活相關(guān)聯(lián)，體外數(shù)據(jù)還表明，用核糖核蛋白（RNA-containing ribonucleoprotein, RNP）刺激漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞可誘導(dǎo)出IFN。未來的研究應(yīng)確定抗RBP抗體的減少是否與IFN信號(hào)和治療反應(yīng)的減少相關(guān)。

參考文獻(xiàn)：Salmon JE. Arming T cells against B cells in systemic lupus erythematosus[J]. Nature Medicine,2022,28:2009-2010.