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CK注：老齡化是趨勢(shì)，老年階段生理和病理的變化是臨床中的重要問(wèn)題。很多慢性疾病或先天性疾病在不同的階段有著不同判斷和管理方式：嬰幼兒期、兒童期、妊娠、老年；由此，如糖尿病、甲狀腺疾病、性腺疾病、鈣磷代謝、生長(zhǎng)激素分泌相關(guān)疾病等都會(huì)獨(dú)立描述這些階段。了解各個(gè)階段的特征甚至階段特異性的概念是有幫助的。 WE14筆記 l 2021-22 妊娠期內(nèi)分泌 陳康 編譯 主要涉及的內(nèi)容：
核心知識(shí)：
一、胎盤發(fā)育和內(nèi)分泌 正常的胎盤植入需要從受精開始的一系列協(xié)調(diào)事件。單個(gè)月經(jīng)周期中無(wú)保護(hù)的常規(guī)性交后的受精率為25%-30%。然而，在大約三分之一的妊娠中，存在著床失敗或臨床或亞臨床自然流產(chǎn)【N Engl J Med. 1988;319:189–194】。 前5天，植入前發(fā)育發(fā)生在輸卵管內(nèi)。在此期間，受精卵經(jīng)歷卵裂分裂，至少在八細(xì)胞期，卵裂球保持全能性。在16細(xì)胞期，最內(nèi)層細(xì)胞分化為內(nèi)層細(xì)胞團(tuán)，周圍細(xì)胞分化為滋養(yǎng)層細(xì)胞。內(nèi)部細(xì)胞團(tuán)發(fā)育成胎兒，滋養(yǎng)層產(chǎn)生胎盤和膜。受精后約第5或6天，胚泡進(jìn)入子宮，但在接下來(lái)的1-2天內(nèi)未進(jìn)行著床。植入發(fā)生在透明帶從胚胎周圍消失后【N Engl J Med. 2001;345:1400–1408】。 體外受精(IVF/in vitro fertilization)過(guò)程中胚胎培養(yǎng)的最新進(jìn)展已使胚胎成熟至胚泡期，進(jìn)而可對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞進(jìn)行活檢。然后檢測(cè)滋養(yǎng)層細(xì)胞的整倍體或非整倍體，如果有合適的探針，檢測(cè)單基因紊亂【Hum Reprod. 2017;32:492–498】。 植入是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及滋養(yǎng)層細(xì)胞上存在的微絨毛與子宮內(nèi)膜細(xì)胞上的胞飲細(xì)胞(pinocyte，融合的微絨毛)附著，隨后通過(guò)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的胞飲作用清除細(xì)胞間的液體，這一過(guò)程由孕酮刺激【Obstet Gynecol Clin North Am. 2004;31:745–766, ix】。在此期間以及妊娠的前6-7周，滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌人絨毛膜促性腺激素(hCG)刺激并維持黃體孕酮合成。hCG在受孕后6-9天首次在母體血清中檢測(cè)到。胚胎附著通過(guò)多種粘附分子的表達(dá)得到增強(qiáng)，包括粘蛋白、整合素和滋養(yǎng)層特異性細(xì)胞膜粘附蛋白滋養(yǎng)層蛋白，以及細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和同源盒基因編碼的多種轉(zhuǎn)錄因子【Obstet Gynecol Clin North Am. 2004;31:745–766, ix；Am J Obstet Gynecol. 1973;115:447–450；Endocr Rev. 2004;25:341–373】。 在排卵后6-10天的“著床窗口/window of implantation”期間滋養(yǎng)層附著于子宮內(nèi)膜后，胚胎通過(guò)涉及基質(zhì)金屬蛋白酶(metal-loproteinase)和滋養(yǎng)層細(xì)胞分化為細(xì)胞滋養(yǎng)層或合胞體滋養(yǎng)層的復(fù)雜過(guò)程侵入子宮內(nèi)膜。合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞是由細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞融合形成的多核細(xì)胞。細(xì)胞滋養(yǎng)層形成一個(gè)細(xì)胞柱，侵入子宮內(nèi)膜，形成錨定絨毛，并進(jìn)入母體血管系統(tǒng)，最終用一層細(xì)胞滋養(yǎng)層(血管滋養(yǎng)層)取代子宮內(nèi)膜和子宮肌層螺旋小動(dòng)脈的內(nèi)皮層。這一過(guò)程將高阻力、低容量的子宮血管轉(zhuǎn)化為低阻力、高容量的血管，這對(duì)胎盤和胎兒的生長(zhǎng)至關(guān)重要。在植入部位，子宮內(nèi)膜細(xì)胞經(jīng)歷蛻膜化，通過(guò)增加組織抑制劑或金屬環(huán)蛋白酶、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，擴(kuò)大和增加其代謝活性，從而調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層侵襲的程度并影響滋養(yǎng)層功能。 滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌多種血管生成蛋白，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)，可刺激絨毛內(nèi)的血管發(fā)育。合胞體滋養(yǎng)層在絨毛中形成細(xì)胞外層，位于細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞和外表面母體血液間隙之間。 只有三種組織將胎兒血液與母體血液分開:
這種形式的胎盤形成被稱為hemochorial（絨膜膜受血）。 因此，除了負(fù)責(zé)維持早期妊娠的hCG分泌、黃體-胎盤轉(zhuǎn)換后繼續(xù)妊娠所需的孕酮分泌以及其他激素和生長(zhǎng)因子的合成和分泌(表1)之外，合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞還提供了向胎兒轉(zhuǎn)運(yùn)氧和營(yíng)養(yǎng)以及從胎兒體內(nèi)清除廢物的主要場(chǎng)所。 表1 胎盤產(chǎn)物 下丘腦類似物
垂體類似物
類固醇激素
其他
物質(zhì)通過(guò)包括載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)(如免疫球蛋白G通過(guò)Fcγ受體)和簡(jiǎn)單的細(xì)胞外擴(kuò)散在內(nèi)的跨細(xì)胞途徑轉(zhuǎn)移到胎盤。激素通過(guò)擴(kuò)散經(jīng)胎盤從母體傳遞到胎兒的程度取決于 對(duì)于小于700 Da的激素，會(huì)發(fā)生母體向胎兒的轉(zhuǎn)移，但對(duì)于大于1200 Da的激素，胎盤是不可滲透的【W(wǎng)illiams Textbook of Endocrinology. 11th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:811】。 滋養(yǎng)層還將胎盤和胎兒錨定在子宮上，有助于保護(hù)含有父系抗原的胎兒免受母體免疫系統(tǒng)的排斥。這種免疫保護(hù)可能是由滋養(yǎng)層-母體界面的高濃度孕酮和滋養(yǎng)層表達(dá)的組織相容性復(fù)合物抗原人類白細(xì)胞抗原G (HLA-G)介導(dǎo)的，與其他主要HLA抗原相比，該抗原的多態(tài)性降低【Int Rev Immunol. 2002;24:471】。滋養(yǎng)層的質(zhì)量在妊娠早期呈對(duì)數(shù)增加，隨后在妊娠剩余時(shí)間內(nèi)逐漸增加。在整個(gè)妊娠過(guò)程中，滋養(yǎng)層細(xì)胞質(zhì)量與人胎盤泌乳素(hPL)和妊娠特異性β1-糖蛋白的母體血清濃度密切相關(guān)，在妊娠早期與hCG密切相關(guān)，但在隨后的妊娠期間不相關(guān)【Am J Obstet Gynecol. 1980;138:1205–1213】。 胎盤的性別差異 現(xiàn)在有大量文獻(xiàn)描述了男性和女性之間的生理差異，以及這些差異如何影響許多急性和慢性疾病。其中一些性別差異，如壽命差異、心血管和腦血管疾病等慢性病的差異風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)結(jié)局，已被認(rèn)可數(shù)十年。正在進(jìn)行的調(diào)查顯示，這一名單正在迅速增加，表明性別差異是常態(tài)，而非例外。表現(xiàn)的頻率和方式以及病理生理學(xué)和藥理學(xué)存在性別差異。表現(xiàn)出性別差異的疾病和狀況的示例包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺疾病、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、阿爾茨海默病和精神分裂癥。差異可能是嚴(yán)格的生物學(xué)(性別)差異，也可能是社會(huì)文化差異(性別)與生物學(xué)偏好相互作用的結(jié)果。例如，女性患系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺疾病和骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)增加；男性患心血管疾病和精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)創(chuàng)傷、膿毒癥和手術(shù)等急性損傷的反應(yīng)也存在性別差異，女性的反應(yīng)通常比男性更積極【J Health Popul Nutr. 2007;25:47–61】。 這類疾病病理生理學(xué)的兩個(gè)重要決定因素是性別和年齡?，F(xiàn)在認(rèn)識(shí)到，性別差異始于胎兒和新生兒早期【Dev Neurobiol. 2012;72:1317–1326】。因此，性別差異從受孕開始就與衰老相互作用。圍繞這些極早期事件影響的流行病學(xué)通常被稱為健康和疾病的發(fā)育起源(DOHAD/ the developmental origins of health and disease)或成人疾病的胎兒起源(FOAD/ fetal origins of adult disease)。在介導(dǎo)胚胎發(fā)生和子宮內(nèi)胎兒發(fā)育的基本過(guò)程中，性別差異才剛剛開始被理解。 子宮內(nèi)生活期間的侮辱，如自然災(zāi)害、家庭成員死亡、嚴(yán)重的母親焦慮或抑郁，與后代神經(jīng)發(fā)育障礙(抑郁、焦慮、精神分裂癥和自閉癥)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)【Stress. 2011;14:348–356】。 一個(gè)典型的流行病學(xué)例子是1940年入侵荷蘭造成的饑荒【Br J Psychiatry. 1998;172:324–326】。在此期間處于孕中期的婦女如孕育男性后代，而非女性后代，則成年后患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。在大多數(shù)情況下，女性后代的適應(yīng)能力更強(qiáng)，男性后代更容易受到妊娠損傷的負(fù)面影響。 最近的數(shù)據(jù)表明，發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)的性別差異是由胎盤對(duì)常見暴露和應(yīng)激源的反應(yīng)的性別差異介導(dǎo)的。人們往往不理解，因?yàn)樘ケP與胚胎來(lái)源于同一細(xì)胞團(tuán)，所以胎盤具有性別。然而從性別定義上講，胎盤也沒有性別，因?yàn)樾詣e是指與性別相關(guān)的期望和定型觀念相關(guān)的社會(huì)文化結(jié)構(gòu)和行為。 性染色體和性腺類固醇被認(rèn)為在介導(dǎo)胎盤和胎兒對(duì)暴露的反應(yīng)的性別差異中起著重要作用。如預(yù)期的那樣，雄性（男性）胎兒的總睪酮和游離睪酮水平較高；雌性（女性）性激素雌二醇的水平也是如此。然而，與雄性（男性）胎盤相比，睪酮是雌性（女性）外植體中細(xì)胞因子產(chǎn)生的更有效的抑制劑，這表明雌性（女性）胎兒可能比雄性（男性）胎兒對(duì)睪酮的作用更敏感。事實(shí)上，性別特異性激素作用可能是常態(tài)，而不僅僅局限于性類固醇。 除了之前描述的整體性別差異之外，越來(lái)越多的證據(jù)表明，表觀遺傳修飾也在控制性別對(duì)常見暴露的敏感性差異方面發(fā)揮作用?；€時(shí)，雌性（女）胎盤顯示免疫調(diào)節(jié)基因表達(dá)增加(JAK1、IL2RB、Clusterin、LTBP、CXCL1和ILR1L1)，而在雄性（男）胎盤中，據(jù)報(bào)告介導(dǎo)移植物抗宿主病和炎癥的胎盤基因(HLA-DQB1、HLA-DOA1、HCP5、NOS1、FSTL3等)表達(dá)更高【Endocrinology. 2015;156:3422–3434】。總體而言，生理上的性別差異似乎產(chǎn)生了反應(yīng)性較低的雌性（女）胎盤表型和反應(yīng)性較高的雄性（男）胎盤表型。這將更好地裝備雌性（女）胎盤，以在發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期緩沖胚胎免受損傷。雌性（女）胎盤提供的保護(hù)與眾所周知的女性因早產(chǎn)導(dǎo)致的死亡率和發(fā)病率較男性新生兒有所改善一致【Front Pediatr. 2017;5:6；Sci Rep. 2017;7:8736】。 盡管驅(qū)動(dòng)胎盤結(jié)構(gòu)和功能的基因表達(dá)譜的性別差異現(xiàn)在已得到很好的描述，但表觀遺傳變化也發(fā)揮了作用。使用已建立的早期產(chǎn)前應(yīng)激小鼠模型進(jìn)行的研究已確定DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT/ DNA methyltransferases)和O-連接的N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶(OGT/ O-linked N-acetylglucosamine transferase)是表觀遺傳變化中主要作用的最佳候選者【Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:5169–5174；Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:9639–9644】。OGT的一個(gè)主要功能是穩(wěn)定zeste同源物2 (EZH2/ zeste homolog 2)的增強(qiáng)子，這是一種組蛋白H3K27甲基轉(zhuǎn)移酶，可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄的全局抑制。由于OGT是X連鎖的，并且在胎盤中逃逸X失活，因此在雌性(女)胎盤中的水平是前者的兩倍【Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:5169–5174；Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:9639–9644】。雄性（男）中較低的OGT水平將導(dǎo)致胎盤中的全身反應(yīng)性表型。更有針對(duì)性的表達(dá)調(diào)控可能是通過(guò)DNMT1介導(dǎo)的，它與甲基結(jié)合蛋白MeCP2一起導(dǎo)致DNA甲基化和特定基因的抑制。DNMT1在基線時(shí)在女性（雌性）胎盤中的表達(dá)更高，在女性胎盤中隨著母體應(yīng)激而進(jìn)一步增加，但在男性胎盤中沒有。同樣，這將進(jìn)一步導(dǎo)致反應(yīng)性男性胎盤表型，這可能使男性胎兒面臨更大的母體應(yīng)激并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。 二、母體對(duì)妊娠的適應(yīng) 在某種程度上，妊娠期間每個(gè)母體器官系統(tǒng)都會(huì)發(fā)生改變。妊娠對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響深遠(yuǎn)，最早始于著床時(shí)滋養(yǎng)層產(chǎn)生hCG。對(duì)許多其他器官系統(tǒng)的影響較為緩慢，可能要到妊娠晚期才會(huì)出現(xiàn)。雖然這些變化絕大多數(shù)是由激素介導(dǎo)的，但一些器官系統(tǒng)也受到子宮增大或母體血容量生理性增加引起的解剖結(jié)構(gòu)改變的影響。臨床醫(yī)生在護(hù)理孕婦時(shí)了解這些變化至關(guān)重要，因?yàn)樵S多被視為異常且在妊娠外引起高度關(guān)注的體格檢查結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室值和影像學(xué)檢查結(jié)果在孕婦中是正常且令人安心的。 生理適應(yīng) 妊娠期間，預(yù)計(jì)會(huì)有一定程度的體重增加，超重和肥胖女性的體重增加量預(yù)計(jì)會(huì)少于正常或體重不足女性。妊娠體重過(guò)度增加與許多不良新生兒和產(chǎn)婦結(jié)局有關(guān)【Obstet Gynecol. 2014;123:737–744；Obstet Gynecol. 2013;121:969–975；Am J Obstet Gynecol. 2013;209:327.e1–e17；Pediatr Obes. 2013;8:218–224】。考慮到這種相關(guān)性以及育齡婦女中肥胖患病率的增加，美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所(IOM/ Institute of Medicine)根據(jù)婦女妊娠前體重指數(shù)推薦了一套關(guān)于妊娠體重增加的更新指南(表2) 【W(wǎng)eight Gain During Pregnancy: Reexamining the Guidelines. Washington (DC): National Acad-emies Press; 2009】。 表2 妊娠期體重增加
近年來(lái)，許多與肥胖流行有利害關(guān)系的專家和醫(yī)療專業(yè)組織已提議將肥胖(BMI>30)進(jìn)一步細(xì)分為I類(BMI30-34)、II類(BMI35-39)和III類(BMI≥40)【W(wǎng)orld Health Organ Tech Rep Ser. 2000;894:i-xii, 1–253】。IOM指南未根據(jù)肥胖水平進(jìn)一步完善其關(guān)于體重增加的建議，其理由是缺乏關(guān)于BMI水平很高的婦女適當(dāng)體重增加的證據(jù)。雖然這種更具體的分類系統(tǒng)有助于在流行病學(xué)或臨床研究中對(duì)患者進(jìn)行分類時(shí)保持一致，但在臨床上沒有意義，因?yàn)榉逝謱?duì)孕產(chǎn)婦健康的影響與即時(shí)分類系統(tǒng)相比，具有更強(qiáng)的線性關(guān)系。與IOM提出的BMI分類模式一樣，肥胖的亞類化也將大量患者歸為量表的高端(即III級(jí))。在當(dāng)前的臨床實(shí)踐中經(jīng)常遇到這類患者，因?yàn)锽MI40以上育齡婦女的患病率總體上約為7.5%，在某些族裔群體中高達(dá)15%（美國(guó)）【JAMA. 2012;307:491–497】。 重要的是要記住，只有一小部分推薦的體重增加是由于母體脂肪儲(chǔ)存的增加。例如，在體重增加12.5 kg的正常體重婦女中，9.25 kg是由于母體脂肪儲(chǔ)備以外的因素造成的(胎兒約占3.4 kg，胎盤占0.65 kg，羊水占0.8 kg，子宮占1 kg，乳房占0.4 kg，血液占1.5 kg，血管外液占1.5kg)【J Health Popul Nutr. 2007;25:47–61】。因此，只有3.25 kg是由于母體脂肪儲(chǔ)備增加。如果考慮超重和肥胖女性(5-9kg)的體重增加目標(biāo)，并假設(shè)大多數(shù)人在妊娠期間預(yù)計(jì)將增加9.25 kg的非脂肪體重，則如果遵循IOM指南，這些女性的脂肪儲(chǔ)備增加量應(yīng)可忽略不計(jì)，并可能減少。 子宮腔容積從非妊娠狀態(tài)下的10 mL增加到足月時(shí)的平均5 L，通過(guò)子宮胎盤循環(huán)的血流達(dá)到450-650mL/分鐘，大約增加10倍。為了維持母親和胎兒-胎盤單元的適當(dāng)灌注，整個(gè)妊娠期間的體循環(huán)血量增加，足月時(shí)比非妊娠狀態(tài)下高40%-45%。由于醛固酮刺激的鈉和水潴留，血漿容量增加約45%-50%。紅細(xì)胞質(zhì)量增加約20%，因?yàn)榧t細(xì)胞生成素分泌增加兩倍至三倍導(dǎo)致產(chǎn)量增加。凈效應(yīng)是足月時(shí)血細(xì)胞比容生理性下降約15%【Maternal physiology. In: Williams Obstetrics. New York: McGraw-Hill; 2005:121】。 子宮血流量的增加雖然在妊娠期間對(duì)維持胎兒和胎盤至關(guān)重要，但在分娩前后有嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。陰道分娩時(shí)血管撕裂會(huì)導(dǎo)致大量出血，因?yàn)檠簳?huì)高速流向子宮、子宮頸和陰道。如果出血進(jìn)入腹膜后腔，可能危及生命，在癥狀提示評(píng)估和確認(rèn)診斷之前，會(huì)在腹膜后腔積聚大量血液。剖宮產(chǎn)術(shù)中子宮動(dòng)脈分支損傷可導(dǎo)致出血，且出血速度過(guò)快，需要術(shù)中輸血以替代持續(xù)失血。由于這些原因，擇期手術(shù)通常在妊娠晚期避免。幸運(yùn)的是，也有母體適應(yīng)，以減輕這些和更典型的失血量的潛在影響。妊娠期間血細(xì)胞比容的生理性下降導(dǎo)致每給定體積的血液中損失的紅細(xì)胞量減少。這使婦女能夠在失血過(guò)多后維持?jǐn)y氧能力，而此失血量會(huì)導(dǎo)致非妊娠個(gè)體的休克晚期【Cardiorespiratory physiology of pregnancy. In: Gynecol-ogy and Obstetrics. Baltimore: Harper Row; 1979】。 腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)快速增加，在妊娠中期達(dá)到峰值，肌酐清除率增加50%會(huì)導(dǎo)致血清肌酐水平降低。心鈉素(ANP)水平在妊娠期間升高，可能是腎血流量、GFR、24小時(shí)尿量和鈉尿增多的部分原因?？赡苡蒱CG的性腺外效應(yīng)引起的加壓素釋放和下丘腦口渴中心激活的滲透閾值改變，導(dǎo)致血清滲透壓降低約4%(～10 mOsm/kg)【Eur J Endocrinol. 1995;132:133–143】。 使用腎臟中清除的藥物治療女性時(shí)，考慮GFR和血量的增加很重要。許多處方藥和非處方藥都可以通過(guò)這種方式清除，包括氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類、抗病毒劑、抗真菌劑、組胺(H1和H2)阻斷劑等。由于妊娠GFR增加，其中一些藥物需要調(diào)整劑量。劑量調(diào)整與抗癲癇藥物尤其相關(guān)，如果不進(jìn)行監(jiān)測(cè)，抗癲癇藥物的血漿水平可能會(huì)成為亞治療水平，并在妊娠期間穩(wěn)步升高。雖然尚不清楚妊娠期間藥物需求增加的所有原因，但很可能是分布體積的增加是一個(gè)促成因素【Creasy and Resnick’s Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2009】。低分子量肝素(妊娠期間首選的抗凝藥)也是如此。雖然只有一小部分藥物在腎臟中被清除，但妊娠GFR的增加被認(rèn)為是孕婦使用更大劑量以保持有效性的因素【Am J Obstet Gynecol. 2004;191:1024–1029】。 低阻力、高容量的子宮胎盤血管系統(tǒng)誘導(dǎo)了多種血流動(dòng)力學(xué)變化，在許多方面，其作用類似動(dòng)靜脈分流。認(rèn)為妊娠期間存在的大量雌激素、孕酮、前列腺素和血管緊張素介導(dǎo)了這些變化。其他變化包括心率每分鐘增加10-15次，心輸出量增加30%-50%，這是由于妊娠早期的搏出量增加和妊娠晚期的心率增加，舒張壓降低10-15 mm Hg，收縮壓變化很小或沒有變化，外周血管阻力降低約20%【Cunningham EG, Leveno KJ, Bloom S, etal. Maternal physiology. In: Williams Obstetrics. New York: McGraw-Hill; 2005:121】。 雖然大多數(shù)孕婦很容易滿足這些心臟需求的增加，但對(duì)少數(shù)孕婦來(lái)說(shuō)，尤其是既往已有冠狀動(dòng)脈或結(jié)構(gòu)性心臟病的孕婦，增加的應(yīng)激可能會(huì)威脅到母親和嬰兒的健康。盡管有心肌梗死(MI)病史且左心室功能正常的女性對(duì)妊娠耐受良好，但血流動(dòng)力學(xué)不良且左心室明顯受損的女性不鼓勵(lì)嘗試妊娠，因?yàn)槟阁w并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率顯著增加【Biomed Res Int. 2013;2013:957027】。在患有結(jié)構(gòu)性心臟病(尤其是Eisenmenger)的女性中，心輸出量和血量增加會(huì)使已經(jīng)受損的心臟不堪重負(fù)，從而導(dǎo)致心律失常、充血性心力衰竭、流產(chǎn)和母體死亡【J Am Coll Cardiol. 2007;49:2303–2311】。 妊娠時(shí)，肺血管阻力降低約三分之一，肺潮氣量增加約30%。后者導(dǎo)致呼吸性堿中毒，由腎臟增加的碳酸氫鹽排泄予以補(bǔ)償，每分鐘通氣量增加30%-40%。呼吸頻率、最大呼吸容量或用力或定時(shí)肺活量無(wú)變化。然而，由于增大的子宮抬高了橫膈膜，呼氣儲(chǔ)備減少了約40%【Maternal physiology. In: Williams Obstetrics. New York: McGraw-Hill; 2005:121】。 雖然這些變化不會(huì)增加孕婦感染流感和細(xì)菌性肺炎等呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)，但其并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率在妊娠期間顯著增加。最近在2009年疫情H1N1流感中注意到了這一點(diǎn)，其中孕婦占死亡人數(shù)的5%，但僅占人口的1%【JAMA. 2010;303:1517–1525】。在新冠肺炎疫情中似乎也是如此。孕婦也更可能因肺炎住院【Am J Obstet Gynecol. 2011;205:10–18】，但與普通人群相比，她們感染的風(fēng)險(xiǎn)似乎沒有增加【Lancet. 2009;374:451–458】。 妊娠期胃腸道功能改變。胃排空時(shí)間在分娩前不變，但會(huì)延長(zhǎng)。下食管括約肌張力降低和妊娠子宮導(dǎo)致的腹部?jī)?nèi)容物移位導(dǎo)致胃食管反流顯著增加。腸蠕動(dòng)也降低，導(dǎo)致妊娠早期惡心、嘔吐和妊娠晚期常見的便秘。膽囊運(yùn)動(dòng)功能下降導(dǎo)致膽囊容積增加，餐后膽汁排空減少，產(chǎn)生更多的致石膽汁，增加妊娠期膽石癥的風(fēng)險(xiǎn)【Maternal physiology. In: Williams Obstetrics. New York: McGraw-Hill; 2005:121】。 代謝適應(yīng) 妊娠期間母體代謝會(huì)發(fā)生許多變化，以確保胎兒在子宮內(nèi)發(fā)育期間有穩(wěn)定的代謝能量物質(zhì)供應(yīng)。這些變化包括高胰島素血癥、胰島素抵抗、血漿脂質(zhì)增加和更有效的血漿氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)。由于這些變化，母體能量需求主要通過(guò)脂解作用得到滿足，使葡萄糖和其他碳水化合物能夠供應(yīng)胎兒的能量需求。母體能量物質(zhì)利用的這種轉(zhuǎn)變可以被概念化為加速饑餓。盡管碳水化合物在母體循環(huán)中容易獲得，但胰島素抵抗會(huì)減少葡萄糖進(jìn)入母體細(xì)胞，從而限制使用碳水化合物作為能量。為了進(jìn)行補(bǔ)償，母體細(xì)胞轉(zhuǎn)向脂質(zhì)代謝，以產(chǎn)生酮的能量產(chǎn)生水平，類似于長(zhǎng)期空腹后所見的水平。妊娠中發(fā)生的母體低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)增加也被認(rèn)為是胎盤中類固醇激素產(chǎn)生的主要膽固醇供應(yīng)，因?yàn)樘ケP具有極低的羥基-甲基戊二酰-輔酶A (HMG-CoA)還原酶活性，因此從乙酸鹽原位產(chǎn)生膽固醇的能力有限。 妊娠期間代謝能量物質(zhì)變化的根本原因已經(jīng)有深入的理解，但知識(shí)的顯著不足仍然存在。很明顯，hPL和人胎盤生長(zhǎng)激素(hPGH)水平的升高會(huì)降低胰島素受體和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。然而，胰高血糖素和皮質(zhì)醇(在妊娠期外表現(xiàn)出強(qiáng)烈的致糖尿病作用)在這一過(guò)程中的作用程度尚未進(jìn)行徹底研究。 三、母體內(nèi)分泌改變 垂體 妊娠期間，垂體前葉平均增大36%，主要是因?yàn)槿橹置诘拇笮『蛿?shù)量增加了10倍。這種增大增加了磁共振成像(MRI)上觀察到的垂體的高度和凸面。生長(zhǎng)激素和促性腺激素的數(shù)量減少，促腎上腺皮質(zhì)激素和促甲狀腺激素的數(shù)量沒有變化【Obstet Gynecol Clin North Am. 2004;31:873–892, xi】。妊娠期間垂體后葉的大小減小。 妊娠期間雌激素水平的顯著升高可增強(qiáng)泌乳素的合成和分泌，母體血清泌乳素水平的升高與乳汁營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的增多同時(shí)發(fā)生。足月時(shí)，平均血清泌乳素濃度為207 ng/mL(范圍為35–600 ng/mL)，與非妊娠、絕經(jīng)前婦女的平均濃度10 ng/mL形成對(duì)比【Acta Endocrinol. 1981;97:559–561】。泌乳素也存在于羊水中，主要來(lái)源于蛻膜，因?yàn)橥懩ぶ鲃?dòng)合成泌乳素。妊娠早期，羊水泌乳素水平是母體循環(huán)中泌乳素水平的10-100倍。在無(wú)母乳喂養(yǎng)的情況下，分娩后約7天，血清泌乳素水平恢復(fù)至非妊娠基線。母乳喂養(yǎng)時(shí)，基礎(chǔ)泌乳素水平持續(xù)升高幾個(gè)月，但逐漸降低；然而，哺乳時(shí)，泌乳素水平在30分鐘內(nèi)會(huì)迅速上升【Obstet Gynecol Clin North Am. 2004;31:873–892, xi】。 垂體腫瘤雖然罕見，但確實(shí)了發(fā)生在育齡婦女中。雖然大多數(shù)是在妊娠前診斷出來(lái)的，但有些是在妊娠期間首次診斷出來(lái)的。最常見的腫瘤類型是泌乳素瘤，其(顧名思義)是由于泌乳素細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)。泌乳素瘤和其他垂體腫瘤通常根據(jù)大小分類，直徑小于10 mm的稱為微腺瘤，直徑大于10 mm的稱為大腺瘤。妊娠期間垂體大小增加可導(dǎo)致泌乳素瘤女性患者出現(xiàn)并發(fā)癥。在一項(xiàng)對(duì)352名未接受過(guò)顯微腺瘤治療的女性進(jìn)行的研究中，2.3%的患者出現(xiàn)視覺障礙，4.8%的患者出現(xiàn)頭痛，0.6%的患者出現(xiàn)尿崩癥。在144例患有大腺瘤的婦女中，并發(fā)癥發(fā)生率高得多，15.3%出現(xiàn)視覺障礙，15.3%出現(xiàn)頭痛，2.14%出現(xiàn)尿崩癥【Contemparary Issues in Edocrinol-ogy and Metabolism: Prolactinomas. New York: Churchill Living-stone; 1986:195】。在妊娠期癥狀性腫瘤擴(kuò)大的病例中，多巴胺激動(dòng)劑溴隱亭可以安全使用，并且在大多數(shù)病例中成功地減少了腫瘤大小和癥狀【Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35:99–116, vi.】?？溄橇质且环N更具選擇性的多巴胺2受體激動(dòng)劑，也是首選的妊娠期外治療藥物，似乎也是安全的，但在妊娠期使用該藥物的經(jīng)驗(yàn)較少。如果盡管接受了溴隱亭治療，但腫瘤快速生長(zhǎng)或癥狀持續(xù)存在，則少數(shù)情況需要經(jīng)蝶竇切除垂體。 母體血清中的生長(zhǎng)激素(GH)水平在整個(gè)妊娠期內(nèi)保持不變，但妊娠期免疫反應(yīng)性GH的來(lái)源因胎盤產(chǎn)生該激素而改變。由妊娠黃體分泌的松弛素（Relaxin），以及雌激素，可在妊娠早期刺激GH分泌。 垂體生長(zhǎng)激素又稱GH1或hGH-N；其信使核糖核酸(mRNA)和GH1分泌在妊娠25周后減少，從妊娠第4個(gè)月開始，胎盤合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞以非脈沖模式分泌GH的變體(稱為GH2或hGH-V)。與妊娠前半段和后半段期間生長(zhǎng)激素的不同來(lái)源一致，每個(gè)半段中生長(zhǎng)激素對(duì)刺激性刺激的反應(yīng)不同。與非妊娠婦女的GH反應(yīng)相比，胰島素低血糖或精氨酸輸注導(dǎo)致妊娠前半段GH反應(yīng)增強(qiáng)，后半段GH反應(yīng)有所下降。 妊娠后半期，母體血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1型(IGF1)濃度升高，這可能是胎盤GH變體和hPL綜合作用的結(jié)果，二者在進(jìn)化上與GH和泌乳素相關(guān)。hPL具有促生長(zhǎng)生物活性，其血清濃度在整個(gè)妊娠過(guò)程中增加，與IGF1的濃度平行。很可能是由于高IGF1濃度引起的對(duì)GH1合成和分泌的抑制，在妊娠晚期，IGF 1濃度是非妊娠婦女的5倍【Endocr Rev. 1997;18:404–433】。 雖然胎盤合成并分泌具有生物活性的促性腺激素釋放激素(GnRH)，但垂體促性腺激素的產(chǎn)生在整個(gè)妊娠過(guò)程中會(huì)下降，表現(xiàn)為妊娠10周時(shí)開始的促性腺激素中的促性腺激素免疫反應(yīng)性顯著降低，以及血清黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)水平降低。抑制可能是通過(guò)卵巢和胎盤性激素的血液水平升高和胎盤產(chǎn)生抑制素（inhibin）介導(dǎo)的。抑制是不完全的，因?yàn)橥庠葱訥nRH的給藥導(dǎo)致促性腺激素的釋放，但這種反應(yīng)與非妊娠婦女相比是遲鈍的，并且直到出生后一個(gè)月才恢復(fù)正常。 孕早期的人促甲狀腺激素(促甲狀腺素或hTSH)平均濃度顯著低于孕中期和孕晚期或非妊娠狀態(tài)【Endocr Rev. 1997;18:404–433】。這種早期下降的大部分原因可能是hCG固有的促甲狀腺活性。母體血清中TSH的最低點(diǎn)對(duì)應(yīng)于末次月經(jīng)后10-12周的hCG峰值濃度，證明了hCG水平上升與hTSH濃度下降之間的相互關(guān)系(圖1A)【Endocr Rev. 1997;18:404–433； J Clin Endocrinol Metab. 1990;71:276–287】。較高的hCG水平與較高的T4水平相關(guān)(見圖1B)。盡管妊娠早期的平均hTSH較低，但hTSH對(duì)外源性促甲狀腺素釋放激素(TRH)的反應(yīng)正常。
妊娠期間母體促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH，或促腎上腺皮質(zhì)激素)水平升高，在妊娠7-10周的非妊娠狀態(tài)下，其濃度增加了4倍。至第33-37周，ACTH濃度進(jìn)一步逐漸升高，平均比孕前值增加5倍，緊接著在分娩前下降50%，在分娩應(yīng)激期間顯著增加15倍【Endocr Rev. 2005;26:775–799】。分娩后24小時(shí)內(nèi)，ACTH濃度恢復(fù)至孕前水平。垂體和胎盤是妊娠期循環(huán)ACTH的來(lái)源，外源性促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)以劑量依賴性方式刺激兩種組織釋放ACTH。生物活性CRH由胎盤合成和分泌，在較小程度上由蛻膜和胎膜合成和分泌，但與對(duì)垂體CRH的抑制作用不同，糖皮質(zhì)激素刺激胎盤CRH的表達(dá)【J Clin Endocrinol Metab. 1989;68:825–830】。 CRH和ACTH之間的關(guān)系在妊娠期間發(fā)生改變。盡管生物活性CRH預(yù)期會(huì)刺激ACTH的產(chǎn)生，但CRH產(chǎn)生的定性模式(顯示妊娠第6個(gè)月期間呈指數(shù)級(jí)上升)和ACTH分泌(顯示妊娠期間較平緩逐漸上升)卻大不相同。妊娠期母體血漿CRH與ACTH之間缺乏顯著相關(guān)性，這表明母體血清中游離皮質(zhì)醇水平升高等因素可能調(diào)節(jié)了對(duì)CRH的反應(yīng)。晝夜節(jié)律和對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)能力在整個(gè)妊娠期間得以維持；然而，妊娠晚期ACTH對(duì)外源性CRH的反應(yīng)減弱，而對(duì)血管加壓素的反應(yīng)得以維持，這表明母體血清中CRH升高會(huì)下調(diào)對(duì)CRH的反應(yīng)性【Endocr Rev. 2005;26:775–799】。 母體血清中精氨酸加壓素(AVP)的濃度與非妊娠婦女相似。然而，在妊娠期間，AVP合成增加，這被通過(guò)被滋養(yǎng)層來(lái)源的半胱氨酸氨肽酶(即血管加壓酶)破壞而增加的激素代謝清除抵消，該酶在整個(gè)妊娠期間與滋養(yǎng)層質(zhì)量增加同時(shí)升高。口渴的滲透壓設(shè)定點(diǎn)降低，AVP的釋放與妊娠期間血漿滲透壓的10-mOsm/kg平均降低有關(guān)，可能反映了hCG的促性腺外作用。考慮到調(diào)定點(diǎn)降低，AVP對(duì)脫水和水負(fù)荷的響應(yīng)是正常的【J Clin Invest. 1988;81:798–806；J Clin Invest. 1989;83:1313–1318】。 催產(chǎn)素水平在母體血液中逐漸升高，與母體血清雌二醇和孕酮水平的升高平行。隨著分娩和分娩期間宮頸擴(kuò)張和陰道擴(kuò)張，催產(chǎn)素水平進(jìn)一步增加，刺激子宮平滑肌收縮并促進(jìn)胎兒排出。子宮催產(chǎn)素受體在整個(gè)妊娠期間也增加，導(dǎo)致子宮肌層中催產(chǎn)素結(jié)合在足月時(shí)增加100倍。 甲狀腺 妊娠期間甲狀腺平均增大18%。增大與濾泡大小增加、膠質(zhì)量增加和血容量增加有關(guān)。這種增大可能是對(duì)hCG和asialo-hCG（無(wú)唾液酸-hCG）促甲狀腺作用的反應(yīng)，這可能是妊娠期間觀察到血清甲狀腺球蛋白濃度升高的部分原因。盡管臨床上禁用，但實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，母體甲狀腺對(duì)碘(131I)的攝取增加反映hCG刺激和腎臟碘化物清除率增加導(dǎo)致的血液碘化物水平降低的綜合效應(yīng)【Endocr Rev. 1997;18:404–433】。 妊娠期間雌激素濃度升高導(dǎo)致甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)肝合成增加，TBG唾液酸化增強(qiáng)，從而降低其代謝清除率。結(jié)果是整個(gè)妊娠期間TBG增加兩倍，母體血清中總甲狀腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)水平增加，而在妊娠的大部分時(shí)間內(nèi)，游離T4和游離T3濃度保持正常。甲狀腺素結(jié)合前白蛋白水平無(wú)明顯變化，但白蛋白水平因血管容積增加而降低【J Clin Endocrinol Metab. 1990;71:276–287】。 在育齡婦女中，甲狀腺功能亢進(jìn)癥較為罕見，而甲狀腺功能減退相對(duì)常見。在處理合并甲狀腺功能減退的妊娠時(shí)，需要注意的是，在整個(gè)妊娠早期，孕婦是胎兒T4和T3的來(lái)源。因此，早在妊娠第五周，母體甲狀腺激素替代需求就會(huì)增加。盡管需求通常在妊娠中期趨于平穩(wěn)，但在許多患者中，需求會(huì)持續(xù)增加，直至妊娠晚期。50%-85%的婦女需要增加甲狀腺激素的劑量，且總劑量可能增加多達(dá)50%【N Engl J Med. 2004;351:241–249；Clin Endocrinol. 2013;78:466–471】。因此，對(duì)于既往存在甲狀腺功能減退的婦女，有必要在首次產(chǎn)前訪視時(shí)檢查甲狀腺功能，以確定是否需要額外補(bǔ)充甲狀腺激素。或者，在對(duì)甲狀腺功能進(jìn)行任何實(shí)驗(yàn)室評(píng)估之前確認(rèn)妊娠時(shí)，可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)增加劑量【J Clin Endo-crinol Metab. 2010;95:3234–3241】。整個(gè)妊娠期間需要每間隔4-8周進(jìn)行一次監(jiān)測(cè)，以確保隨著妊娠的進(jìn)行，某些替代藥物仍然足夠。對(duì)妊娠期間未確診的甲狀腺功能減退進(jìn)行常規(guī)篩查存在爭(zhēng)議，目前未獲得美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)、美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)院(ACOG)或內(nèi)分泌學(xué)會(huì)的認(rèn)可【JAMA. 2004;291:228–238；Obstet Gynecol. 2007;110(4):959–960】。相反，已根據(jù)甲狀腺疾病的家族或個(gè)人史、既往頭頸部放療、病態(tài)肥胖或年齡大于30歲等風(fēng)險(xiǎn)因素采取了有針對(duì)性的篩查方法。 甲狀旁腺 妊娠期間，約有30 g鈣從母體轉(zhuǎn)移到胎兒體內(nèi)，大部分轉(zhuǎn)移發(fā)生在妊娠晚期。妊娠期間，母體血清總鈣水平降低，第28-32周降至最低點(diǎn)，與白蛋白水平降低有關(guān)，白蛋白水平降低伴隨血管容積增加。然而，在非妊娠狀態(tài)下，經(jīng)白蛋白調(diào)整的總鈣和離子鈣濃度實(shí)際上略高于該水平。尿鈣排泄率與GFR增加平行增加，腸鈣吸收增加兩倍【J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2344–2348】。 盡管一些研究表明甲狀旁腺激素(PTH)水平在妊娠期間會(huì)升高，但通過(guò)雙位點(diǎn)免疫測(cè)定法對(duì)完整PTH水平的檢測(cè)表明，它們?cè)谡麄€(gè)妊娠期間處于正常、非妊娠范圍內(nèi)。相比之下，PTH相關(guān)蛋白(PTHrp)的循環(huán)濃度在整個(gè)妊娠期間會(huì)增加。許多正常組織會(huì)產(chǎn)生此蛋白，且妊娠期間水平升高的原因尚不清楚，但兩個(gè)最可能的部位是乳腺組織和胎盤【N Engl J Med. 2000;342:177–185】。此蛋白可能參與胎盤和乳腺鈣轉(zhuǎn)運(yùn)。 妊娠期間，25-羥基維生素D的血清水平?jīng)]有變化，但是雌激素誘導(dǎo)的維生素D結(jié)合球蛋白升高導(dǎo)致母體血清中1，25-二羥基維生素D (1，25[OH]2D)濃度增加兩倍。1，25(OH)2D的生物活性游離部分也升高，這可能反映了母體腎臟1α-羥化酶活性增加以及胎盤合成和分泌1，25(OH)2D【J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:2344–2348】。維生素D活性代謝物的增加可能是腸道鈣吸收增強(qiáng)的部分原因。 雖然甲狀旁腺功能亢進(jìn)和甲狀旁腺功能減退并不常見，但兩者均可導(dǎo)致妊娠嚴(yán)重并發(fā)癥。妊娠在甲狀旁腺功能亢進(jìn)婦女具有一定的保護(hù)作用，因?yàn)樘簩?duì)鈣的吸收有助于降低母體鈣水平。雖然妊娠合并高鈣血癥的婦女通?？捎休p-中度的惡心、嘔吐、疼痛和腎絞痛癥狀【Surgery. 1985;97:326–330】，但有些婦女會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腎結(jié)石、胰腺炎、高血壓、骨病和高鈣血癥危象【Semin Perinatol. 1998;22:485–496】。危象可能很難治療，因?yàn)樵S多用于非妊娠患者的藥物，如雙膦酸鹽和褶皺霉素，由于擔(dān)心胎兒而被避免使用。降鈣素可能被使用，因?yàn)樗淮┻^(guò)胎盤；然而，尚未充分研究其在妊娠中的益處和安全性【Obstet Gynecol Surv. 1997;52:202–205】。 甲狀旁腺功能減退通常造成的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)較小，但如果足夠嚴(yán)重，可導(dǎo)致母體和胎兒骨折【Clin Obstet Gynecol. 1980;23:791–802；Am J Perinatol. 1990;7:350–355】。通常可通過(guò)口服足量的鈣和維生素D補(bǔ)充劑預(yù)防這些并發(fā)癥。如前所述，妊娠期間胎兒會(huì)消耗大量母體鈣。這通常需要在整個(gè)妊娠期間穩(wěn)定增加鈣和維生素D(最高50，000-100，000單位/天或更多)，以維持正常的母體血清鈣穩(wěn)態(tài)【Creasy and Resnick’s Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2009:1015–1040】。 胰腺 胰島中β細(xì)胞的增生和肥大可能是雌激素和孕酮刺激的結(jié)果【J Clin Invest. 1971;50:992–999】。在妊娠早期，胎兒的葡萄糖需求通過(guò)促進(jìn)擴(kuò)散導(dǎo)致葡萄糖跨胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)，可能存在母體空腹低血糖。雖然基礎(chǔ)胰島素水平可能正常，但餐后會(huì)出現(xiàn)胰島素分泌過(guò)多。因?yàn)橐葝u素的半衰期在妊娠期間沒有改變【Eur J Clin Invest. 1977;7:47–52】，這種增加代表合成和分泌的增加。結(jié)果是糖原儲(chǔ)存增加，肝糖生成減少。 隨著妊娠的進(jìn)展，hPL水平升高，糖皮質(zhì)激素水平也升高，導(dǎo)致在妊娠后半期發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗【Obstet Clin North Am. 2004;31:907–933, xi–xii】。因此，妊娠晚期，葡萄糖攝入導(dǎo)致葡萄糖和胰島素水平更高、更持續(xù)，胰高血糖素抑制程度比非妊娠狀態(tài)更大。 腎上腺 由于妊娠高雌激素血癥，肝臟皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白的生成增加。增加的產(chǎn)量導(dǎo)致皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白的母體血清水平加倍，這又導(dǎo)致皮質(zhì)醇的代謝清除率降低，并且到第26周時(shí)總血漿皮質(zhì)醇增加三倍， 此時(shí)水平達(dá)到一個(gè)平穩(wěn)狀態(tài)，直到在分娩上升【Endocr Rev. 2005;26:775–799】。皮質(zhì)醇產(chǎn)生的速率和血漿游離皮質(zhì)醇濃度也增加。皮質(zhì)醇產(chǎn)生的增強(qiáng)是由于母體血漿ACTH濃度的增加和妊娠期間腎上腺皮質(zhì)對(duì)ACTH刺激的高反應(yīng)性。皮質(zhì)醇分泌跟隨ACTH的分泌，并且在妊娠期間維持晝夜節(jié)律。盡管游離皮質(zhì)醇水平升高，但妊娠婦女沒有產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素過(guò)量的表現(xiàn)，可能是由于升高的孕激素濃度的抗糖皮質(zhì)激素活性【Endocr Rev. 2005;26:775–799；Am J Perinatol. 1990;7:350–355；Am J Obstet Gynecol. 1981;139:416–422】。 由于雌激素誘導(dǎo)肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白增加，雄烯二酮和睪酮水平升高，無(wú)論它們是腎上腺來(lái)源還是卵巢來(lái)源。然而，游離雄激素水平保持正?；蜉^低。脫氫表雄酮(DHEA)和硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)的腎上腺生成率增加了兩倍，但由于雌激素形成過(guò)程中16-羥基化和硫酸16-羥基脫氫表雄酮的胎盤利用增強(qiáng)，DHEAS母體血清濃度降低至非妊娠水平的三分之一至二分之一。腎上腺髓質(zhì)功能在整個(gè)妊娠期間保持正常。因此，24小時(shí)尿兒茶酚胺和血漿腎上腺素及去甲腎上腺素水平與非妊娠狀態(tài)下的濃度相似【Br J Obstet Gynaecol. 1981;88:105–108】。 幸運(yùn)的是，皮質(zhì)醇增多癥在妊娠中很罕見，因?yàn)檫@種疾病通常會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)紊亂和不孕。雖然非妊娠皮質(zhì)醇增多癥最常見的原因是產(chǎn)生ACTH的垂體腺瘤(所謂的庫(kù)欣病)【Am J Med Sci. 2014;347(1):64–73】，但妊娠時(shí)更可能是由于原發(fā)性腎上腺增生(所謂的庫(kù)欣綜合征)。這種差異可能是由于原發(fā)性腎上腺增生患者的月經(jīng)紊亂程度較低【Am J Obstet Gynecol. 1991;165:1412–1413】。這兩種情況下皮質(zhì)醇的高水平均可導(dǎo)致高血壓、糖尿病、先兆子癇，甚至孕產(chǎn)婦死亡。妊娠庫(kù)欣綜合征它還與43%的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)和6%的死產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)【Endocr Rev. 2005;26:775–799】。 腎素-血管緊張素系統(tǒng) 由于雌激素對(duì)肝臟的影響，血漿腎素底物水平升高。腎素水平也增加，腎素活性增加導(dǎo)致血管緊張素II水平增加，從而導(dǎo)致醛固酮生成和血清醛固酮水平增加8-10倍。醛固酮水平在妊娠中期達(dá)到峰值，并維持到分娩。 盡管基線升高，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)各組成部分對(duì)體位變化、鈉限制和鈉負(fù)荷的反應(yīng)正常。醛固酮水平升高不會(huì)導(dǎo)致血清鈉增加、血清鉀減少或血壓升高，這也可能反映了黃體酮濃度高，能夠取代其腎受體中的醛固酮。另一種鹽皮質(zhì)激素，11-脫氧皮質(zhì)類固醇，在足月時(shí)顯示濃度增加6-10倍【W(wǎng)orld Health Organ Tech Rep Ser. 2000;894:i-xii, 1–253】。這種激素水平的升高是由于胎盤產(chǎn)生的孕酮的雌激素誘導(dǎo)的腺外21-羥基化【Obstet Gynecol Clin North Am. 2004;31:817–835, x】。 隨著時(shí)間的推移，育齡婦女高血壓的患病率穩(wěn)步上升，現(xiàn)在是產(chǎn)科醫(yī)生遇到的一個(gè)共同問(wèn)題。在妊娠期以外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)被廣泛用于治療高血壓，尤其是糖尿病患者，因?yàn)橐炎C明它們可減緩糖尿病腎病的進(jìn)展【JAMA. 2003;289:2560–2572】。ACE抑制劑與羊水過(guò)少、胎兒腎發(fā)育不良和胎兒顱骨發(fā)育不全有關(guān)【Teratology. 1994;50:399–409】。因此，妊娠期應(yīng)避免使用這類藥物。盡管ARB尚未顯示出對(duì)胎兒有同樣的不良影響，但通常在妊娠期間也可避免使用【Birth Defects Res A Clin Mol Tera-tol. 2005;73:123–130】。使用這些藥物的患者應(yīng)在妊娠早期或妊娠初期改用替代藥物。甲基多巴是研究最好的妊娠期抗高血壓藥物，在妊娠期任何時(shí)候使用都是安全的【Lancet. 1982;1:647–649】。盡管研究較少，但鈣通道阻滯劑硝苯地平對(duì)胎兒似乎是安全的，經(jīng)常用于妊娠【BJOG. 2000;107:299–307】。β受體阻滯劑也經(jīng)常使用，但這些藥物與胎兒生長(zhǎng)受限風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)【BJOG. 2014;121:1090–1096】。 四、胎盤激素生成 從母體-胎兒-胎盤單位產(chǎn)生性激素類固醇 成年卵巢中的性類固醇生成被經(jīng)典描述為“兩細(xì)胞過(guò)程/ two-cell process”，其中卵泡膜細(xì)胞將膽固醇轉(zhuǎn)化為孕酮、睪酮和其他雄激素，但由于卵泡膜細(xì)胞缺乏關(guān)鍵的芳香酶，因此無(wú)法生成雌激素。這種酶促障礙被附近的顆粒細(xì)胞克服，顆粒細(xì)胞具有豐富的芳香酶，可吸收雄激素并迅速將其轉(zhuǎn)化為雌激素【Ovarian Follicular Development and Function. New York: Raven Press; 1979:169–182】。在妊娠中大量增加的性類固醇機(jī)制也采用了一種使用多個(gè)部位和細(xì)胞類型的類似策略。在這個(gè)系統(tǒng)中，母體和胎兒腎上腺都與胎盤相互作用，產(chǎn)生大量的孕酮和雌激素。這種依賴性導(dǎo)致了母體-胎兒-胎盤單元的概念【Endocr Rev. 1995;16:608–648】。這些相互作用在圖2中有所概述【Am J Obstet Gynecol. 1972;112:1095–1100；Vitam Horm. 1977;35:109–147】。 圖2 母體-胎兒-胎盤單位中的類固醇生成
胎盤與卵巢的卵泡膜細(xì)胞一樣，具有產(chǎn)生孕酮所必需的酶。然而，胎盤的HMG-CoA活性非常低，因此它利用母體循環(huán)中的膽固醇作為孕酮生成的底物【Annu Rev Physiol. 1981;43:163–188】。膽固醇通過(guò)VLDL、LDL和HDL輸送到胎盤，因?yàn)樗羞@些脂蛋白的受體都存在于合體滋養(yǎng)層中。膽固醇通過(guò)酶CYP11A1，轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮【Endocr Rev. 1995;16:608–648；Obstete Gyne-col Clin North Am. 2004;31:795–816, x】，再通過(guò)3β-羥基類固醇脫氫酶(3βHSD)轉(zhuǎn)化為孕酮。胎盤也缺乏酶17α-羥化酶，并且不能將孕酮轉(zhuǎn)化為雄激素，即使它具有足夠的芳香酶活性將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素【J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:202–207】。因此孕酮在胎盤中沒有進(jìn)一步修飾，大約90%被釋放到母體循環(huán)中。然而，胎盤孕酮也是胎兒腎上腺產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素的重要底物【Endocr Rev. 1995;16:608–648；Obstete Gynecol Clin North Am. 2004;31:795–816, x】。 滋養(yǎng)層缺乏17α-羥化酶和17，20-裂解酶(CYP17)活性，因此無(wú)法將孕酮直接轉(zhuǎn)化為雌激素。胎盤中產(chǎn)生的孕烯醇酮進(jìn)入胎兒區(qū)，在那里被腎上腺皮質(zhì)的胎兒區(qū)吸收，腎上腺皮質(zhì)也從胎兒LDL膽固醇合成孕烯醇酮。孕烯醇酮通過(guò)胎兒肝和腎上腺中的胎兒類固醇磺基轉(zhuǎn)移酶與硫酸鹽結(jié)合，形成孕烯醇酮硫酸鹽，并在胎兒腎上腺中轉(zhuǎn)化為17α-羥基孕烯醇酮硫酸鹽，然后通過(guò)17α-羥化酶和17，20-裂解酶(CYP17)活性轉(zhuǎn)化為DHEAS。 DHEAS進(jìn)入胎兒循環(huán)，在胎肝中羥基化形成16α-羥基DHEAS，在胎盤硫酸酯酶的作用下，在胎盤中轉(zhuǎn)化為16α-DHEA。3βHSD1、17βHSD和芳香酶(CYP19)在滋養(yǎng)層中的進(jìn)一步代謝導(dǎo)致雌三醇的產(chǎn)生，在數(shù)量上，雌三醇是妊娠期母體循環(huán)中的主要雌激素。母體肝臟主動(dòng)將雌三醇與葡糖苷糖醛酸和硫酸鹽結(jié)合，然后排泄到尿液中。母體血清和尿液中約90%的雌三醇來(lái)自胎兒前體，因此血清或尿液中雌三醇水平的測(cè)定可作為胎兒健康的指標(biāo)【In: Tulchinsky D, Ryan KJ, eds. Maternal-Fetal Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders; 1980:3】。 來(lái)自胎兒和母體的DHEAS也被胎盤攝取，并通過(guò)硫酸酯酶、3βHSD1、17βHSD和芳香酶的作用轉(zhuǎn)化為雌二醇，或通過(guò)硫酸酯酶、3βHSD1和芳香酶轉(zhuǎn)化為雌酮。妊娠特有的雌激素雌四醇（estetrol）是通過(guò)胎兒腎上腺中16α-DHEAS的15α-羥基化生成的，隨后由胎盤硫酸酯酶、3βHSD1、17βHSD和芳香酶進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化【In: Tulchinsky D, Ryan KJ, eds. Maternal-Fetal Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders; 1980:3】。 蛋白質(zhì)激素類 人絨毛膜促性腺激素hCG 化學(xué) 人絨毛膜促性腺激素是由兩個(gè)不同的亞單位α和β組成的糖蛋白，它們通過(guò)疏水鍵非共價(jià)連接。該分子與其他糖蛋白激素、人黃體生成素(hLH)、hFSH和hTSH具有結(jié)構(gòu)同源性。這些激素具有α亞單位，含有相同的92個(gè)氨基酸序列，只是碳水化合物組成不同；β-亞基在氨基酸和碳水化合物結(jié)構(gòu)方面都不同，并且負(fù)責(zé)異二聚體(完整)激素的生物和免疫特異性。hCG的22，200-Daβ-亞基由145個(gè)氨基酸組成。前115個(gè)氨基酸中約80%與hLHβ-亞基中的氨基酸同源。hCG的羧基末端還有24個(gè)氨基酸，可增強(qiáng)其生物活性。 hCG的兩個(gè)亞基都含有兩條通過(guò)N-糖苷鍵與天冬酰胺殘基相連的寡糖鏈，β亞基的羧基端肽中還含有四個(gè)O-絲氨酸連接的寡糖單元。hCG的碳水化合物組成含有微異質(zhì)性，會(huì)影響激素清除率和生物活性。hCG的三級(jí)結(jié)構(gòu)由碳水化合物組成和每個(gè)亞基內(nèi)的多個(gè)二硫鍵決定。β-亞基含5個(gè)二硫鍵；β-亞單位有六個(gè)。在每個(gè)亞單位中，三個(gè)二硫鍵形成半胱氨酸結(jié)，類似于在PDGFβ和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (TGFβ)中發(fā)現(xiàn)的半胱氨酸結(jié)【BJOG. 2004;111:1218–1228】。 生物合成 位于6號(hào)染色體上的單個(gè)α亞單位基因在細(xì)胞滋養(yǎng)層和合胞體滋養(yǎng)層中均活躍表達(dá)。相反，β亞基由位于19號(hào)染色體上靠近hLHβ基因的6個(gè)基因組成的簇編碼。其中三個(gè)hCGβ基因在妊娠期間被主動(dòng)轉(zhuǎn)錄，主要在合胞體滋養(yǎng)層轉(zhuǎn)錄，合成并分泌游離亞基和完整的hCG。在蛋白質(zhì)核心合成后，每個(gè)亞單位都被糖基化，通過(guò)修飾碳水化合物進(jìn)行進(jìn)一步的翻譯后修飾，然后結(jié)合形成完整的hCG【BJOG. 2004;111:1218–1228】。 hCG的分泌不同于許多其他胎盤蛋白，其分泌模式與滋養(yǎng)層細(xì)胞團(tuán)的分泌模式相似。hCG首先在受孕后6-9天在母體血清中檢測(cè)到。hCG水平以指數(shù)方式升高，在末次月經(jīng)后8-10周達(dá)到峰值，隨后在第18周降至最低點(diǎn)，之后的水平在分娩前保持不變 (圖3) 【Am J Obstet Gynecol. 1976;126:678–681】。胎盤也分泌游離的亞單位。在妊娠的前13周，合成的β-亞基比α-亞基多，在妊娠的剩余時(shí)間里情況正好相反【Endocri-nology. 1987;120:549–558】。此外，不能與游離α-亞基結(jié)合的高糖基化形式的α-亞基(大α)被分泌到母體血清中。 圖3 整個(gè)正常妊娠期間母體血清hCG的 平均(± SE)水平。
體內(nèi)調(diào)節(jié)hCG分泌的生理因素尚不清楚。有關(guān)刺激或抑制hCG合成和分泌的因素的許多數(shù)據(jù)來(lái)自體外研究，很難外推至體內(nèi)情況。有強(qiáng)有力的間接證據(jù)表明，在細(xì)胞滋養(yǎng)層和合胞體滋養(yǎng)層中合成的GnRH可能是hCG分泌的一個(gè)重要因素。該肽與下丘腦GnRH相同，可在體外和體內(nèi)刺激胎盤hCG產(chǎn)生，而GnRH拮抗劑可減少基礎(chǔ)hCG分泌【Mol Cell Endocrinol. 2004;228:103–119；】。 GnRH在胎盤組織中的免疫組織化學(xué)染色在妊娠8周最高，之后降低，大致與hCG產(chǎn)生模式平行，在母體血清中檢測(cè)的GnRH循環(huán)水平也是如此。此外，胎盤含有GnRH受體。胎盤GnRH釋放受環(huán)磷酸腺苷(cAMP)、前列腺素E2 (PGE2)、前列腺素F2 (PGF2)、腎上腺素、表皮生長(zhǎng)因子、胰島素和血管活性腸肽(VIP)刺激，這些因素在體外也可增加hCG分泌。 由細(xì)胞滋養(yǎng)層合成的另外兩種肽，激活素（activin）和抑制素（inhibin），也調(diào)節(jié)GnRH和hCG的分泌；激活素增加兩者，抑制素抑制GnRH對(duì)合胞體滋養(yǎng)層的作用。在滋養(yǎng)層暴露于FGF、鈣、糖皮質(zhì)激素和佛波酯（phorbol esters）后，也發(fā)現(xiàn)hCG產(chǎn)生增加。TGFβ、卵泡抑素（follistatin）和孕酮產(chǎn)生減少【Mol Cell Endocrinol. 2004;228:103–119】。蛻膜也可能通過(guò)旁分泌機(jī)制影響hCG產(chǎn)生。蛻膜白細(xì)胞介素-1刺激培養(yǎng)的滋養(yǎng)細(xì)胞（trophoblasts）分泌hCG，而蛻膜泌乳素和8-kDa-10-kDa蛻膜蛋白抑制hCG的產(chǎn)生。 最后，hCG可能會(huì)在一定程度上自動(dòng)調(diào)節(jié)自身產(chǎn)量。絨毛膜促性腺激素受體存在于滋養(yǎng)層細(xì)胞的表面，在培養(yǎng)物中向胎盤細(xì)胞添加絨毛膜促性腺激素刺激cAMP產(chǎn)生，以及細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞增殖和分化為合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞。絨毛膜促性腺激素mRNA和絨毛膜促性腺激素產(chǎn)生都受到cAMP類似物或激活腺苷酸環(huán)化酶的試劑的刺激，可能是通過(guò)蛋白激酶。因此，合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞量和cAMP增加的凈效應(yīng)將是絨毛膜促性腺激素分泌的增強(qiáng)。 胎盤不是hCG合成的唯一部位。通過(guò)免疫細(xì)胞化學(xué)或免疫測(cè)定多種正常組織(包括精子、睪丸、子宮內(nèi)膜、腎、肝、結(jié)腸、胃組織、肺、脾、心臟、成纖維細(xì)胞、腦和垂體)的提取物發(fā)現(xiàn)了免疫反應(yīng)性hCG，并且已顯示在一些胎兒組織中合成該激素。垂體似乎是非妊娠個(gè)體中存在的hCG或hCG樣物質(zhì)的主要來(lái)源。免疫活性和生物活性hCG已從垂體中部分純化；該物質(zhì)在體外由胎兒垂體細(xì)胞分泌，免疫細(xì)胞化學(xué)顯示存在于不含hLH或hFSH的促性腺激素型細(xì)胞中。 已在來(lái)自正常、非妊娠個(gè)體的血清中檢測(cè)到免疫反應(yīng)性hCG，在絕經(jīng)后婦女中發(fā)現(xiàn)濃度最高。在絕經(jīng)后婦女中，這種物質(zhì)以與hLH脈沖平行的脈沖方式分泌，在正常月經(jīng)周期中，免疫反應(yīng)性hCG表現(xiàn)出與hLH峰值同時(shí)出現(xiàn)的周期中期峰值【N Engl J Med. 1987;317:1688–1691】。在男性和絕經(jīng)后婦女中，GnRH刺激激素的分泌，而在女性中其分泌受到口服避孕藥的抑制，在無(wú)性腺男性中則受到GnRH激動(dòng)劑的抑制。 妊娠和非妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤均分泌hCG及其游離亞單位。非胚胎滋養(yǎng)層腫瘤中hCG分泌的來(lái)源是合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞，精原細(xì)胞瘤中是滋養(yǎng)層巨細(xì)胞。在許多情況下，腫瘤產(chǎn)生不完全形式的hCG或其亞單位，妊娠時(shí)hCG的碳水化合物含量差異尤為明顯。多種非成纖維細(xì)胞腫瘤也分泌hCG，但主要部分似乎是hCG的游離β-亞單位。 代謝 hCG分泌后，表現(xiàn)出雙指數(shù)（biexponential）清除率，快半衰期(t1/2)為6小時(shí)，慢t1/2接近36小時(shí)。相反，游離β亞基的快t1/2為41分鐘，慢t1/2為4小時(shí)，而游離α亞基的快t1/2為13分鐘，慢t1/2為76分鐘【Glycoprotein Hormones. New York: Springer-Verlag; 1994:293】。尿液中約22%的完整激素未發(fā)生變化；其余發(fā)生代謝降解(圖4)。早期步驟之一是對(duì)Val44-Leu45和Gly47-Val48處的β-亞單位進(jìn)行蛋白水解裂解(“切刻/nicking”)。巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞中存在的人白細(xì)胞彈性蛋白酶似乎對(duì)α-亞單位的一些切痕負(fù)責(zé)。 圖4 人絨毛膜促性腺激素(hCG)代謝途徑
帶缺口的hCG不穩(wěn)定，會(huì)解離為游離α-亞基和帶缺口的游離β-亞基。后者主要在腎臟中進(jìn)一步代謝，產(chǎn)生β-核心片段，該片段由β-亞單位氨基酸6-40二硫鍵連接至氨基酸55-92組成，被一部分碳水化合物修剪，分子量為10，479 Da。該片段是妊娠期間尿液中存在的免疫反應(yīng)性hCG的主要形式。在正常妊娠中，尿液中還含有各種量的高糖基化形式的α亞基、游離α亞基、游離β亞基、帶缺口的hCG、帶缺口的游離β亞基、β亞基的羧基末端片段和α亞基片段。 生理功能 hCG的大多數(shù)(如果不是全部)生理功能發(fā)生在激素與hLH-hCG受體相互作用之后。受體基因位于2號(hào)染色體上，編碼一種G蛋白偶聯(lián)受體，該受體具有七個(gè)疏水跨膜區(qū)和一個(gè)與hCG(和hLH)結(jié)合的大細(xì)胞外氨基末端。該受體是受體超家族的一部分，包括hFSH、hTSH、AVP、VIP、PTH的受體以及各種生物胺和神經(jīng)遞質(zhì)的受體。hCG-受體相互作用導(dǎo)致cAMP生成增加，在一些組織中導(dǎo)致磷酸肌醇周轉(zhuǎn)增加。 由于hLH-hCG受體與其他糖蛋白激素受體具有密切的結(jié)構(gòu)同源性，hCG可能與hTSH和hFSH受體相互作用，因此具有弱的固有hTSH和hFSH生物活性。如前所述，在正常妊娠期間，hCG臨床上表現(xiàn)出hTSH樣活性，表現(xiàn)為末次月經(jīng)后8-12周hCG達(dá)到峰值時(shí)母體hTSH的倒數(shù)下降。這在葡萄胎和其他形式的滋養(yǎng)細(xì)胞疾病患者中尤為重要，在這些疾病中，hCG水平可能超過(guò)100，000 IU/L，并導(dǎo)致臨床甲狀腺毒 (見圖1) 。 hCG在妊娠期間的主要功能之一是在受孕周期內(nèi)“拯救/rescue”黃體。在沒有受孕的月經(jīng)周期內(nèi)，黃體期的前6-7天血清中的孕酮濃度升高，隨后是3-4天的平穩(wěn)期，然后降低，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜脫落。受孕和著床后，黃體繼續(xù)分泌孕酮和17-羥基孕酮，再持續(xù)4-6周。母體血清孕酮和17-羥基孕酮濃度隨后下降，表明黃體功能明顯減弱。17-羥基孕酮濃度的下降仍在繼續(xù)，但孕酮水平的下降只是短暫的。這標(biāo)志著從依賴卵巢孕酮生成向胎盤孕酮分泌的轉(zhuǎn)變(黃體-胎盤轉(zhuǎn)移/ the luteal-placental shift)。如前所述，末次月經(jīng)后前50天的黃體切除術(shù)與孕酮水平下降和妊娠產(chǎn)物排出有關(guān)。治療性流產(chǎn)后，孕酮水平也迅速下降。 因此，胎兒-胎盤單元負(fù)責(zé)維持黃體的信號(hào)。支持hCG是生理信號(hào)這一觀點(diǎn)的數(shù)據(jù)包括以下內(nèi)容:
hCG無(wú)法將妊娠黃體的壽命延長(zhǎng)至妊娠第6-8周之后，這似乎是由于腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)的同源脫敏以及高雌激素水平通過(guò)抑制黃體中的3βHSD1和δ5-4異構(gòu)酶對(duì)孕酮合成的抑制作用。 hCG的另一個(gè)生理作用是在wolffian導(dǎo)管結(jié)構(gòu)分化和外生殖器發(fā)育期間，通過(guò)刺激胎兒睪丸間質(zhì)細(xì)胞上的hLH-hCG受體，使胎兒男性生殖器發(fā)生分化。睪丸每單位重量產(chǎn)生的最大睪酮與發(fā)育10至12周時(shí)125I標(biāo)記的hCG與胎兒睪丸受體的最大結(jié)合一致，胎兒睪丸間質(zhì)細(xì)胞在暴露于hCG后在體外產(chǎn)生cAMP和睪酮。當(dāng)胎兒垂體hLH的量不足以刺激睪酮產(chǎn)生時(shí)，胎兒血清中的hCG濃度與胎兒睪丸睪酮水平平行。 在正常妊娠期間，hCG還有其他幾種可能的作用。在體外，hCG刺激成纖維細(xì)胞向合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞分化，因此可能在調(diào)節(jié)合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞的質(zhì)量和滋養(yǎng)層激素的產(chǎn)生方面發(fā)揮重要的旁分泌作用。支持hCG這種自動(dòng)調(diào)節(jié)作用的其他數(shù)據(jù)包括體外刺激胎盤cAMP合成，糖原磷酸化酶的激活，以及暴露于hCG時(shí)放射性標(biāo)記的半乳糖和亮氨酸結(jié)合到胎盤蛋白中。hCG刺激細(xì)胞滋養(yǎng)層分泌VEGF， 這可能對(duì)胎盤血管生成很重要。由hCG結(jié)合血管hCG受體介導(dǎo)的子宮肌層血管的血管舒張可能增強(qiáng)妊娠早期的子宮血流。腎上腺的胎兒區(qū)在體外對(duì)hCG暴露作出反應(yīng)時(shí)釋放DHEAS，因此hCG可能具有與胎兒垂體ACTH和胎盤ACTH一致的促腎上腺皮質(zhì)激素活性。 也有人認(rèn)為hCG在妊娠期間發(fā)生的免疫抑制中起作用。由于使用了不純的hCG制劑或存在苯酚等防腐劑(可能會(huì)改變用于定義免疫抑制的檢測(cè)系統(tǒng)的終點(diǎn))，因此妨礙了該主題的許多早期研究。此外，在一些研究中使用的體內(nèi)模型中，免疫抑制效應(yīng)可能是由于性腺類固醇分泌對(duì)hCG的反應(yīng)所致。黃體的松弛素分泌在體內(nèi)和體外均受到hCG的刺激。 最后，妊娠期間口渴和AVP釋放的滲透閾值下降顯然與hCG有關(guān)。這種下降是由于hCG的直接作用，還是由于刺激性腺類固醇或與血管平滑肌中存在的hLH-hCG受體相互作用的間接作用，目前尚不清楚。 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病(GTD/ Gestational Trophoblastic Disease)包括完全性和部分性葡萄胎、絨毛膜癌和胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤【Gynecol Oncol. 2004;93:575–585】。完全性葡萄胎妊娠是最常見的類型，每1000例妊娠中有1-2例發(fā)生。患者通常表現(xiàn)為陰道出血、妊娠期間子宮大于預(yù)期、貧血和過(guò)度嘔吐。病理學(xué)上觀察到滋養(yǎng)層增生、絨毛膜絨毛明顯水腫和胎兒組織缺失。相比之下，部分葡萄胎表現(xiàn)為局灶性滋養(yǎng)層增生和絨毛腫脹，并常伴有胎兒組織先天性畸形。約20%的完全性葡萄胎患者發(fā)生持續(xù)性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，而僅2%-4%的患者在部分葡萄胎妊娠后發(fā)生持續(xù)性疾病。持續(xù)性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病也可能發(fā)生在正常足月妊娠后以及以自然流產(chǎn)或人工流產(chǎn)結(jié)束的妊娠中。 絨毛膜癌是持續(xù)性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中侵襲性最強(qiáng)的惡性形式，可能涉及局部子宮疾病的并發(fā)癥，如出血和子宮破裂，或轉(zhuǎn)移瘤的影響，尤其是累及肝、肺和腦的轉(zhuǎn)移瘤。GTD最不常見的形式是胎盤部位的滋養(yǎng)層腫瘤，其來(lái)源于中間滋養(yǎng)層，常伴有陰道出血和閉經(jīng)【Gynecol Oncol. 2004;93:575–585】。 所有這些腫瘤都會(huì)分泌hCG、游離β-亞單位，通常還會(huì)分泌其他形式的此類分子。除胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(分泌相對(duì)少量的hCG)外，hCG的血清和尿濃度與腫瘤負(fù)荷大致相當(dāng)，也提供了預(yù)后信息。因此，hCG檢測(cè)結(jié)果與臨床和放射學(xué)結(jié)果，特別是陰道超聲檢查結(jié)果相一致，有助于做出GTD診斷。在極少數(shù)情況下，血清中含有嗜異性抗體和其他干擾物質(zhì)的一些婦女可能會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性、低水平的hCG結(jié)果。這可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)GTD的誤診。由于這些物質(zhì)不會(huì)隨尿液排出，因此在出現(xiàn)此類“幻影hCG/ phantom hCG”時(shí)，尿液妊娠試驗(yàn)將呈陰性【Gynecol Oncol. 2004;93:575–585】。 葡萄胎最初采用子宮擴(kuò)張和排空治療，伴或不伴甲氨蝶呤或放線菌素D 的輔助單劑化療。約90%的低風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病患者通過(guò)單劑化療治愈；75%的高危轉(zhuǎn)移性疾病患者通過(guò)多藥物化療治愈，包括依托泊苷、甲氨蝶呤、放線菌素D、環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新堿。連續(xù)的hCG檢測(cè)對(duì)于監(jiān)測(cè)來(lái)說(shuō)是非常寶貴的，因?yàn)樗鼈儨?zhǔn)確地反映了治療對(duì)腫瘤的影響【Gynecol Oncol. 2004;93:575–585】。 人胎盤催乳激素(Lactogen) hPL也稱為絨毛膜促生長(zhǎng)激素，是一種由191個(gè)氨基酸殘基和兩個(gè)二硫鍵組成的單鏈非糖基化多肽，分子質(zhì)量為21，600 Da。它與GH (85%氨基酸同源性)和泌乳素(13%氨基酸同源性)在化學(xué)和生物學(xué)上都有密切聯(lián)系。hGH-hPL基因簇位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，由五個(gè)基因組成——一個(gè)編碼垂體hGH (hGH-N)，一個(gè)編碼胎盤hGH (hGH-V)，三個(gè)編碼胎盤hPL (hPL-L，hPL-A和hPL-B，其中只有hPL-A和hPL-B被轉(zhuǎn)錄)【Gene. 1998;211:11–18】。 hPL是由合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成和分泌的，在妊娠20-40天的母體血清中檢測(cè)到。母體血清水平迅速升高，在第34周時(shí)達(dá)到峰值，然后是平臺(tái)期(圖5)。血清濃度和胎盤hPL mRNA濃度均與胎盤重量和合體滋養(yǎng)層細(xì)胞質(zhì)量密切相關(guān)。母體血清濃度的長(zhǎng)期平均值在6和7 μg/mL之間；此時(shí)，基于從循環(huán)中消失的9-15分鐘的t1/2，hPL的胎盤產(chǎn)生率超過(guò)1g/天。胎兒血清水平是母體水平的1/50至1/100【Gene. 1998;211:11–18】。
除了與胎盤質(zhì)量相關(guān)的組成型產(chǎn)生外，尚不清楚hPL合成和分泌的體內(nèi)生理調(diào)節(jié)。有幾項(xiàng)研究探討了營(yíng)養(yǎng)素在孕婦hPL分泌中的可能作用。急性高血糖和低血糖似乎都沒有改變hPL濃度，但延長(zhǎng)葡萄糖輸注可降低濃度，而延長(zhǎng)禁食可增加濃度。精氨酸輸注、地塞米松給藥和血漿游離脂肪酸水平的變化沒有影響母體hPL濃度。在體外系統(tǒng)中檢查了葡萄糖、雌激素、糖皮質(zhì)激素、前列腺素、腎上腺素、催產(chǎn)素、TRH、GnRH和L-多巴，發(fā)現(xiàn)沒有一致的影響。 血管緊張素II、IGF1、磷脂酶A2、花生四烯酸和表皮生長(zhǎng)因子在體外刺激了hPL釋放。表皮生長(zhǎng)因子可能通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞滋養(yǎng)層至合胞體滋養(yǎng)層的分化來(lái)提高產(chǎn)出。載脂蛋白AI還通過(guò)cAMP依賴和花生四烯酸依賴途徑刺激了hPL合成和釋放。因?yàn)槿焉锲陂g母體血漿載脂蛋白AI濃度的變化與hPL的變化相似，所以該載脂蛋白很可能單獨(dú)或作為循環(huán)HDL的一部分，可能在hPL的分泌中起重要作用。 hPL具有許多與hGH和泌乳素在性質(zhì)上相似的生物活性，可與hGH和泌乳素受體結(jié)合。在各種生物測(cè)定系統(tǒng)中，hPL具有弱的促生長(zhǎng)和促乳作用。它似乎是IGF1產(chǎn)生的主要調(diào)節(jié)因子，妊娠期間hPL濃度與IGF1的濃度相關(guān)。HPL還影響母體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝。它直接或在給予碳水化合物后刺激胰島胰島素分泌，并且在妊娠期間通過(guò)促進(jìn)胰島素抵抗成為一種致糖尿病因子。它增強(qiáng)了脂解作用，導(dǎo)致游離脂肪酸增加，這可能是胰島素抵抗的部分原因。 hPL的各種生物活動(dòng)導(dǎo)致了一種假設(shè)，即hPL在妊娠期間的作用是為胎兒提供持續(xù)的葡萄糖和氨基酸供應(yīng)。hPL刺激的脂肪分解使母親在空腹時(shí)利用游離脂肪酸作為能量，使葡萄糖、氨基酸和酮體穿過(guò)胎盤供胎兒使用。此外，hPL還對(duì)胎兒有作用，促進(jìn)肌肉對(duì)氨基酸的攝取，刺激蛋白質(zhì)產(chǎn)生、IGF1產(chǎn)生和糖原合成。 盡管有人提出hPL在妊娠期母體和胎兒代謝穩(wěn)態(tài)中的重要性，但其缺失似乎并未損害妊娠。在幾例經(jīng)歷正常妊娠并分娩正常嬰兒的婦女中，已描述了與基因缺陷相關(guān)的hPL生產(chǎn)缺陷或缺失。 胎盤生長(zhǎng)激素 胎盤生長(zhǎng)激素(hGH-V)由同步滋養(yǎng)層合成和分泌。hGH-V基因的替代剪接產(chǎn)生兩種非糖基化同工型，分子質(zhì)量分別為22和26 kDa。22-kDa變體也可能被糖基化，并作為26-kDa蛋白循環(huán)。從妊娠10周的母體血漿中檢測(cè)到hGH-V，并在妊娠后期達(dá)到峰值 (圖6) 。 圖6 整個(gè)妊娠期間血漿人生長(zhǎng)激素(GH)
HGH-V具有促生長(zhǎng)活性并刺激IGF1的產(chǎn)生，IGF1濃度的增加反過(guò)來(lái)可能是抑制母體垂體HGH分泌的原因 (見圖6) 。與垂體hGH不同，hGH-V不是以脈沖方式分泌的，也不是由生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)從滋養(yǎng)層釋放的，而是受到葡萄糖的抑制。據(jù)估計(jì)，足月時(shí)，母體血清中85%的GH生物活性歸因于hGH-V，12%歸因于hPL，僅3%歸因于垂體hGH。分娩后48小時(shí)內(nèi)，垂體hGH分泌恢復(fù)正常。 人絨毛膜促腎上腺皮質(zhì)激素 合胞體滋養(yǎng)層細(xì)胞合成一種ACTH樣肽，人絨毛膜促腎上腺皮質(zhì)激素(hCC/ Human Chorionic Corticotropin)，以及幾種前阿片樣物質(zhì)衍生肽，包括β-促脂素、β-內(nèi)啡肽和α-黑素細(xì)胞刺激激素。隨著妊娠的進(jìn)行，ACTH的母體血清濃度增加，妊娠期間游離皮質(zhì)醇水平的升高可能部分與胎盤hCC和垂體ACTH的產(chǎn)生有關(guān)。 hCC分泌受CRH刺激，這可能是通過(guò)旁分泌或自分泌機(jī)制或兩者調(diào)節(jié)肽局部產(chǎn)生的最重要因素，因?yàn)樗灿杉?xì)胞滋養(yǎng)層和合胞體滋養(yǎng)層產(chǎn)生。與垂體的情況不同，糖皮質(zhì)激素和催產(chǎn)素也刺激胎盤培養(yǎng)物中hCC的釋放。實(shí)際上，糖皮質(zhì)激素給藥后母體血漿ACTH濃度對(duì)抑制的耐藥性可能反映了胎盤hCC對(duì)循環(huán)免疫反應(yīng)性ACTH總庫(kù)的貢獻(xiàn)。 下丘腦肽 促性腺激素釋放激素 細(xì)胞滋養(yǎng)層和合胞體滋養(yǎng)層均合成并分泌GnRH，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性與下丘腦GnRH相同。盡管整個(gè)妊娠期間胎盤中的GnRH mRNA水平相似，但在妊娠早期發(fā)現(xiàn)胎盤和血清中肽的最高濃度，并與細(xì)胞滋養(yǎng)層的質(zhì)量和hCG峰值濃度相關(guān)。 在體外，前列腺素、腎上腺素、激活素、胰島素、表皮生長(zhǎng)因子、VIP、雌二醇和雌三醇刺激胎盤外植體或純化滋養(yǎng)層產(chǎn)生GnRH，抑制素、孕酮和κ-阿片類及μ-阿片類激動(dòng)劑減少分泌。合胞體滋養(yǎng)層含有低親和力GnRH受體，其濃度與hCG分泌模式平行。 由于GnRH在體外刺激胎盤外植體和純化的滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌hCG，且早期-中期胎盤的反應(yīng)大于足月滋養(yǎng)層細(xì)胞，因此可以合理地得出結(jié)論，GnRH是hCG分泌的重要自分泌或旁分泌調(diào)節(jié)因子。GnRH的hCG刺激效應(yīng)可以通過(guò)給予GnRH拮抗劑來(lái)阻斷。因?yàn)镚nRH刺激細(xì)胞滋養(yǎng)層中的金屬蛋白酶，所以該肽在植入期間可能是重要的。 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素 細(xì)胞滋養(yǎng)層和合胞體滋養(yǎng)層均合成并分泌一種與下丘腦CRH相同的41-氨基酸肽。CRH mRNA在妊娠7周時(shí)首次在滋養(yǎng)層中檢測(cè)到。在妊娠的前30周內(nèi)，該水平保持低水平，但在最后5周內(nèi)升高20倍，這種模式與胎盤中CRH含量和母體血漿中濃度的升高平行。在母體血漿中，CRH循環(huán)時(shí)與胎盤、肝和腦合成的37-kDa蛋白結(jié)合，從而降低CRH的生物活性。 在體外，前列腺素(E2和F2α)、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、催產(chǎn)素、神經(jīng)肽Y、AVP、血管緊張素II和白細(xì)胞介素-1刺激胎盤產(chǎn)生CRF。糖皮質(zhì)激素已顯示增加CRH mRNA和肽，而在下丘腦中發(fā)現(xiàn)抑制。孕酮和一氧化氮供體減少了CRH分泌。胎盤含有CRH結(jié)合位點(diǎn)，在培養(yǎng)的胎盤細(xì)胞中添加CRH導(dǎo)致hCC、β-內(nèi)啡肽和α-黑素細(xì)胞刺激激素分泌呈劑量依賴性增加。因此，CRH很可能在胎盤中具有自分泌或旁分泌作用。 尚不清楚CRH對(duì)母體垂體ACTH分泌是否具有生理作用；循環(huán)的CRH可能由于結(jié)合蛋白而沒有生物學(xué)活性。然而，就在分娩前，結(jié)合蛋白濃度降低約50%，CRH水平升高。此時(shí)，CRH刺激蛻膜、羊膜和絨毛膜前列腺素的合成和釋放，從而促進(jìn)宮頸成熟。子宮肌層含有CRH受體，CRH可能增加子宮肌層的收縮性。因此CRH可能在啟動(dòng)和促進(jìn)分娩中發(fā)揮作用。CRH還可能刺激胎兒垂體產(chǎn)生ACTH，這反過(guò)來(lái)可能導(dǎo)致胎兒腎上腺DHEA產(chǎn)生增加，并最終通過(guò)胎兒胎盤單位合成雌三醇。除CRH外，合胞體滋養(yǎng)層和胎膜分泌尿皮質(zhì)素1（urocortin 1），在體外通過(guò)CRH受體刺激胎盤ACTH、PGE2和激活素（activin）分泌。 五、妊娠分娩內(nèi)分泌學(xué) 雌激素和孕酮的作用 妊娠維持 vs. 分娩開始是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，將這一過(guò)程概念化是有幫助的，即將其簡(jiǎn)化視為孕酮和雌激素作用之間的平衡。孕酮長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是妊娠必不可少的；事實(shí)上它的名字是一個(gè)術(shù)語(yǔ)“孕激素類固醇激素/ progestational steroid hormone”的縮略(Progesterone)。孕酮從妊娠一開始就很重要，因?yàn)槿焉?周前其生產(chǎn)的中斷會(huì)導(dǎo)致妊娠失敗。在妊娠后期，認(rèn)為通過(guò)限制前列腺素的生產(chǎn)和參與子宮收縮機(jī)制的基因(如離子通道、催產(chǎn)素受體、前列腺素受體和離子通道)的表達(dá)來(lái)維持子宮靜止。孕酮在維持子宮靜止中的作用也體現(xiàn)在補(bǔ)充孕酮預(yù)防早產(chǎn)的益處中，現(xiàn)在是早產(chǎn)高危婦女的診治標(biāo)準(zhǔn)。 雌激素顯然在妊娠內(nèi)分泌學(xué)中有一定作用，但在妊娠和分娩期間，其作用似乎不如孕酮重要。在妊娠期間，雌激素會(huì)增強(qiáng)合胞體滋養(yǎng)層對(duì)LDL的攝取，從而有助于類固醇的產(chǎn)生，增加子宮血流量以允許胎盤上充分的氣體交換和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，并引起乳腺組織肥大，為乳房泌乳做準(zhǔn)備。 在許多動(dòng)物模型中，已明確證明孕酮濃度的下降(自發(fā)或誘發(fā)的)足以啟動(dòng)分娩。然而，在婦女中，在分娩前幾周內(nèi)孕酮水平?jīng)]有明顯的自發(fā)下降。雖然這在一開始可能似乎是矛盾的，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，盡管孕酮在妊娠晚期的水平保持不變，但人類確實(shí)發(fā)生了功能性孕酮撤退。孕酮受體(PR)有兩種不同的亞型，PR-A和PR-B。PR-B被認(rèn)為通過(guò)激活孕酮反應(yīng)基因和抑制雌激素受體(ER)的產(chǎn)生來(lái)介導(dǎo)孕酮對(duì)子宮靜止的大部分作用。另一方面，PR-A主要起阻遏物或PR-B的作用。與子宮肌層中的PR-B相比，分娩開始時(shí)與PR-A的相對(duì)水平增加有關(guān)，這表明人的孕酮活性出現(xiàn)功能性降低，與其他哺乳動(dòng)物一樣。 這種功能性下降與ER表達(dá)的增加相一致，ER表達(dá)的增加反過(guò)來(lái)會(huì)在分娩準(zhǔn)備過(guò)程中產(chǎn)生收縮性子宮表型，包括子宮肌層間隙連接和前列腺素產(chǎn)生的增加。在妊娠合并胎盤硫酸酯酶缺乏的情況下，證明了雌激素在妊娠和分娩中的非必需作用。盡管整個(gè)妊娠過(guò)程中雌激素的生成非常低，但這些妊娠通常會(huì)持續(xù)至足月。雖然分娩開始有延遲，子宮對(duì)前列腺素和催產(chǎn)素相對(duì)耐受，但分娩最終確實(shí)是自發(fā)發(fā)生的，引產(chǎn)雖然困難，但可以成功進(jìn)行。 前列腺素的作用 有大量證據(jù)表明前列腺素作為分娩介質(zhì)的作用。在子宮內(nèi)仔細(xì)比較了前列腺素的產(chǎn)生，PGE2局限于胎膜，PGF2α在蛻膜，PGI2在子宮肌層。雖然結(jié)構(gòu)非常相似，但不同的前列腺素種類可能具有相反的作用，增加了前列腺素調(diào)節(jié)子宮活動(dòng)的復(fù)雜性。胎膜產(chǎn)生的PGE2和子宮肌層產(chǎn)生的PGI2抑制子宮活動(dòng)，而蛻膜產(chǎn)生的PGF2α是一種強(qiáng)效子宮刺激劑，可用于治療產(chǎn)后出血。PGF2α的產(chǎn)生在妊娠中受到抑制，妊娠子宮中的前列腺素水平低于非妊娠子宮在月經(jīng)周期的任何時(shí)間中發(fā)現(xiàn)的水平。妊娠后期，特別是在分娩開始時(shí)，母體血清和羊水中前列腺素的PGF2α水平增加。 前列腺素在分娩過(guò)程中的生理學(xué)在現(xiàn)代產(chǎn)科中被廣泛開發(fā)。前收縮前列腺素（Procontractile prostaglandins），如PGE1，常用于宮頸成熟和引產(chǎn)【Cochrane Database Syst Rev. 2014;6:CD001338】。通過(guò)給予PGE1或PGF2α，可非常有效地治療子宮收縮乏力所致產(chǎn)后出血【Cochrane Database Syst Rev. 2014;2:CD003249】。此外，前列腺素合成抑制劑，如吲哚美辛，是用于治療早產(chǎn)的最有效的子宮收縮抑制劑。 催產(chǎn)素的作用 催產(chǎn)素是下丘腦產(chǎn)生并儲(chǔ)存于垂體后葉的一種多肽激素。它是發(fā)現(xiàn)在人類分娩中起作用的首批內(nèi)源性化合物之一，也是少數(shù)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于妊娠特定用途的藥物之一。眾所周知，催產(chǎn)素可引起子宮收縮，常用于引產(chǎn)和治療因子宮收縮乏力引起的產(chǎn)后出血【Cochrane Database Syst Rev. 2014;2:CD003249】。催產(chǎn)素通過(guò)與存在于整個(gè)子宮的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合來(lái)介導(dǎo)其作用。受體優(yōu)先分布在子宮底部，在子宮下段和子宮頸中發(fā)現(xiàn)的水平較低，對(duì)應(yīng)于與子宮下段相比子宮底部收縮性增加。 雖然催產(chǎn)素的水平直到第二產(chǎn)程晚期才隨著妊娠的進(jìn)展而可檢測(cè)到增加，但受體濃度在妊娠早期增加到100倍，在妊娠晚期增加到300倍。主要由雌激素介導(dǎo)的受體增加導(dǎo)致妊娠中期子宮肌層對(duì)催產(chǎn)素的敏感性增加。 胎盤激素在遺傳篩查中的應(yīng)用和妊娠結(jié)局 唐氏綜合征、其他非整倍體病和不太常見的遺傳性疾病的現(xiàn)代生化篩查，在很大程度上依賴于評(píng)估胎盤產(chǎn)生的激素和其他蛋白質(zhì)。例如，在孕早期篩查中，將母體hCG水平和妊娠相關(guān)血漿蛋白-A (PAPP-A/ pregnancy-associated plasma protein-A)與胎兒頸項(xiàng)透明層(fetal nuchal translucency)的檢測(cè)相結(jié)合?？傮w而言，與整倍體妊娠相比，受唐氏綜合征影響的妊娠中hCG水平較高，受18三體綜合征影響的妊娠中hCG水平較低。受常見非整倍體(即Down，13三體，18三體)影響的妊娠中，PAPP-A水平低于整倍體妊娠【N Engl J Med. 2005;353:2001–2011】。對(duì)于孕中期篩查，hCG與雌三醇和抑制素-A(均由胎盤產(chǎn)生)以及主要由胎兒產(chǎn)生的甲胎蛋白(AFP)聯(lián)用。與整倍體妊娠相比，受唐氏綜合征和其他三體綜合征影響的妊娠雌三醇含量較低，而受唐氏綜合征影響的妊娠中抑制素-A水平較高【Lancet. 2003;361:835–836】。雖然并非以此為目的設(shè)計(jì)，但在這些遺傳篩查試驗(yàn)中測(cè)定的激素水平可為其他遺傳疾病提供一些線索，甚至有助于預(yù)測(cè)未來(lái)的妊娠并發(fā)癥。例如，在并發(fā)胎盤硫酸酯酶缺乏【Am J Obstet Gynecol. 1999;181:968–974】和Smith-Lemli-Opitz綜合征【Biol Res Pregnancy Perinatol. 1983;4:95–102】的妊娠中，雌三醇水平極低。Smith-Lemli-Opitz綜合征是一種膽固醇合成途徑中的酶缺陷導(dǎo)致包括雌三醇在內(nèi)的所有類固醇激素紊亂的疾病。表3匯總了這些分析物模式。 表3 遺傳性疾病的母體血清分析物模式
現(xiàn)已明確，遺傳篩查中使用的某些異常母體血清分析物與整倍體非正常胎兒妊娠后期的妊娠并發(fā)癥有關(guān)。母體血清AFP (MSAFP/ maternal serum AFP)和抑制素-A升高的相關(guān)性最強(qiáng)，這兩者均與胎兒生長(zhǎng)障礙和宮內(nèi)胎兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。抑制素-A水平升高也與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。一旦發(fā)現(xiàn)，通常會(huì)通過(guò)一系列胎兒超聲對(duì)這些妊娠進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以評(píng)估生長(zhǎng)障礙，并在發(fā)現(xiàn)異常生長(zhǎng)時(shí)持續(xù)記錄胎兒健康狀況。盡管這種關(guān)聯(lián)尚未完全確定，但整倍體妊娠中異常低的PAPP-A與生長(zhǎng)受限、死胎、早產(chǎn)和先兆子癇相關(guān)【Am J Obstet Gynecol. 2004;191:1446–1451.】。PAPP-A孕早期低和抑制素-A孕中期高均與先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。表4列出了異常血清分析物與妊娠并發(fā)癥之間的相關(guān)性。 表4 母體血清分析物水平與妊娠結(jié)局
無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)與微嵌合體 母體、胎盤和胎兒細(xì)胞的經(jīng)胎盤雙向轉(zhuǎn)運(yùn)普遍發(fā)生于妊娠期間，從妊娠6-7周左右開始，至足月時(shí)達(dá)到高峰。胎兒和母體細(xì)胞在宿主中都無(wú)限期存在【Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93:705–708】。除胎兒細(xì)胞外，母體循環(huán)還含有胎兒細(xì)胞游離DNA?？蓪?duì)來(lái)自母體循環(huán)的無(wú)細(xì)胞DNA進(jìn)行測(cè)序，并用于篩選胎兒非整倍體。這種方法被稱為無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)(NIPT/ noninvasive prenatal testing)。一般認(rèn)為該技術(shù)對(duì)胎兒非整倍體高度敏感且具有特異性，但其也存在與滋養(yǎng)層細(xì)胞活檢相同的缺陷，即鑲嵌性可能難以檢測(cè)，且在檢測(cè)到時(shí)難以解釋。盡管如此，NIPT的可用性已導(dǎo)致其在定義為35歲以上孕婦以及既往有NIPT篩查異常、超聲異常和非整倍體家族史的高?；颊呷巳褐械氖褂蔑@著增加。與常規(guī)篩查方法相比，NIPT的優(yōu)越準(zhǔn)確性導(dǎo)致了侵入性診斷程序的數(shù)量顯著減少，此外伴隨而來(lái)的是程序相關(guān)胎兒丟失的數(shù)量減少【Prenat Diagn. 2015;35(10):972–979】。NIPT的引入顯著減少了高危人群(而非低危人群)使用胎盤激素模式進(jìn)行篩查的情況【J Ultrasound Med. 2015;34(8):1423–1428】。雖然NIPT更準(zhǔn)確，但也更昂貴。此外，無(wú)論采用何種篩查方法，仍建議采用侵入性胎兒核型分析來(lái)確認(rèn)異常篩查【Cochrane Database Syst Rev. 2017;11:CD011767】。改進(jìn)篩查技術(shù)和降低成本可能會(huì)推動(dòng)NIPT的使用，但明智的應(yīng)用還需要提高患者和醫(yī)療服務(wù)提供者對(duì)其局限性的認(rèn)識(shí)【Eur J Hum Genet. 2015;23(11):1438–1450】。 但是，比利用母體循環(huán)中的胎兒細(xì)胞游離DNA進(jìn)行產(chǎn)前篩查更有趣的是，持續(xù)的母體和胎兒微嵌合體對(duì)成人疾病的胎兒起源和長(zhǎng)期產(chǎn)后母體健康的推測(cè)貢獻(xiàn)。事實(shí)上，微嵌合體顯然無(wú)限期持續(xù)存在，因?yàn)樘杭?xì)胞在出生后數(shù)十年已在母體循環(huán)中發(fā)現(xiàn)，并可從祖母?jìng)鬟f給孫兒【JAMA. 2004;291(9):1127–1131】。雖然母體和胎兒微嵌合體均被認(rèn)為是自身免疫性疾病(包括自身免疫性甲狀腺疾病和1型糖尿病等內(nèi)分泌疾病)的原因【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1452–1461】，但微嵌合體也可提供益處，包括通過(guò)干細(xì)胞傳遞增強(qiáng)組織修復(fù)或再生以及減緩衰老。已假設(shè)微嵌合體可保護(hù)宿主免于某些類型癌癥的發(fā)生【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1452–1461】。因此，急性和持續(xù)性母體和胎兒微嵌合體可能是不良的、中性的或有益的，這取決于HLA匹配或不匹配、持久性、微嵌合體細(xì)胞質(zhì)量和其他尚未確定的因素。分娩后數(shù)年持續(xù)微嵌合體的“發(fā)現(xiàn)”為理解與妊娠相關(guān)的內(nèi)分泌變化和后果增加了一個(gè)新的維度。 “孕第四期/ Fourth Trimester”與親代大腦 妊娠的生理和穩(wěn)態(tài)內(nèi)分泌和代謝適應(yīng)深刻影響所有母體和胎兒組織，包括母體大腦。雖然分娩是一個(gè)相對(duì)突然的轉(zhuǎn)變，是孕產(chǎn)婦和新生兒死亡和發(fā)病的最大風(fēng)險(xiǎn)，但分娩后出現(xiàn)了一系列新的內(nèi)分泌、代謝、心理和社會(huì)文化挑戰(zhàn)。事實(shí)上，妊娠會(huì)永久影響母親和孩子，并決定兩者的未來(lái)健康，包括急性和慢性健康。尖銳的是，分娩后，哺乳和嬰兒睡眠及喂養(yǎng)模式帶來(lái)了一系列直接而巨大的挑戰(zhàn)，引發(fā)了與妊娠顯著不同的母體內(nèi)分泌、代謝和心理適應(yīng)。胎盤激素水平急劇下降，神經(jīng)內(nèi)分泌軸做出反應(yīng)。與分娩后立即調(diào)整相關(guān)的適應(yīng)的流行語(yǔ)是“妊娠第四個(gè)期/ fourth trimester”。對(duì)該術(shù)語(yǔ)以及隨之而來(lái)的許多內(nèi)分泌和其他適應(yīng)問(wèn)題一直以來(lái)并未重視。而所知道的是，妊娠糖尿病和先兆子癇等不良妊娠結(jié)局不僅會(huì)增加孕產(chǎn)婦心血管健康的風(fēng)險(xiǎn)【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1452–1461；Eur J Epidemiol. 2018;33(8):763–771；Am J Obstet Gynecol. 2016;215(4):484.e1–484. e14；Clin Cardiol. 2018;41:239–246；Diabetes Res. 2018;14:324–338； Circulation. 2018;137(8):865–871】，還會(huì)造成社會(huì)文化調(diào)整，而這些調(diào)整才剛剛開始被發(fā)現(xiàn)。并非所有女性都能同等應(yīng)對(duì)正常妊娠和分娩(更不復(fù)雜)的內(nèi)分泌和代謝挑戰(zhàn)。雖然妊娠激素使母體大腦為“筑巢/nesting”做好準(zhǔn)備，并促進(jìn)哺乳和嬰兒護(hù)理，但我們對(duì)妊娠和為人父母對(duì)女性和男性長(zhǎng)期健康的內(nèi)分泌和代謝影響知之甚少。眾所周知，妊娠對(duì)每種性別都構(gòu)成不同的挑戰(zhàn)，對(duì)于同性關(guān)系，對(duì)妊娠和非妊娠父母也是如此。為人父母的心理挑戰(zhàn)通常被稱為“父母的大腦/ parental brain”【 Neurobiology of the Parental Brain. New York: Else-vier; 2008】。產(chǎn)后適應(yīng)不良可能導(dǎo)致綜合征性產(chǎn)后精神障礙，這一負(fù)擔(dān)似乎完全落在妊娠父母身上【JAMA. 2006;296(21):2582–2589】。目前的觀點(diǎn)是，與分娩相關(guān)的妊娠激素環(huán)境的突然退出會(huì)產(chǎn)生內(nèi)分泌挑戰(zhàn)，使脆弱個(gè)體的內(nèi)分泌、代謝和社會(huì)文化適應(yīng)能力不堪重負(fù)。此外，也開始認(rèn)識(shí)到，妊娠并發(fā)妊娠糖尿病、高血壓和其他母體和胎兒疾病會(huì)增加未來(lái)母體疾病的風(fēng)險(xiǎn)【J Womens Health (Larchmt). 2013;22(1):37–47】。特別是，現(xiàn)在知道妊娠糖尿病易導(dǎo)致妊娠后母體糖尿病，妊娠高血壓是以后母體心血管疾病的先兆。產(chǎn)后抑郁癥等妊娠心理后遺癥似乎不僅會(huì)增加后期綜合征精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加內(nèi)分泌和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。如果要確保個(gè)人和人群的健康，就需要在科學(xué)和臨床層面采取團(tuán)隊(duì)方法。特別是，保健服務(wù)提供者應(yīng)向婦女詢問(wèn)妊娠期間和之后的醫(yī)療和精神并發(fā)癥，以便適當(dāng)調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、篩查、監(jiān)測(cè)和干預(yù)措施。 小結(jié) 與妊娠和分娩相關(guān)的內(nèi)分泌、代謝、心理和社會(huì)文化變化是一組協(xié)調(diào)合作的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，有助于孕產(chǎn)婦和胎兒健康。正常妊娠是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，先兆子癇和妊娠糖尿病等妊娠并發(fā)癥使母親及其后代在妊娠后易患內(nèi)分泌、代謝、心血管、免疫和其他疾病。為了進(jìn)行適當(dāng)?shù)尼t(yī)療和社會(huì)護(hù)理，需要更好地了解妊娠及其后果的生理學(xué)和病理生理學(xué)。 全文約28000字 陳康 2022-08 內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學(xué) 內(nèi)分泌代謝病知識(shí)架構(gòu) @CK醫(yī)學(xué) 內(nèi)分泌代謝病分級(jí)診療 @CK醫(yī)學(xué) CK注：本公眾號(hào)為什么重視指南或共識(shí)的推廣？  |
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