作者：寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 詹福壽

唐氏綜合征是人類最常見(jiàn)的一種染色體病，發(fā)病率約1/800～1/600，男性多于女性。1866年英國(guó)醫(yī)生Langdom Down 首次對(duì)此病進(jìn)行臨床描述，因此命名稱為Down，s Syndrome，簡(jiǎn)稱DS。唐氏綜合征的主要臨床表現(xiàn)：嚴(yán)重智力低下、愚型面容，約50%伴有先天性心臟病、小頭畸形等發(fā)育異常。目前對(duì)DS尚未有治療方法，因此通過(guò)產(chǎn)前篩查找出高危孕婦，對(duì)其進(jìn)行產(chǎn)前診斷是防止患兒出生的重要手段。

1、常用的血清標(biāo)志物及其臨床意義

1984年英國(guó)Merkatz等最先發(fā)現(xiàn)懷有DS胎兒的孕婦血清AFP含量降低，這在產(chǎn)前篩查史上是一個(gè)劃時(shí)代的進(jìn)步，建議將AFP作為35歲以下孕婦胎兒DS的篩查指標(biāo)。這一發(fā)現(xiàn)很快被其它實(shí)驗(yàn)室證實(shí)，1987年Bargot發(fā)現(xiàn)懷有DS胎兒的孕婦血清中的HCG的水平是正常孕婦的2倍，以孕婦年齡再結(jié)合血清中HCG檢測(cè)，DS的篩查率可達(dá)到63%。1988年，Canick等發(fā)現(xiàn)懷有DS胎兒的孕婦血清中uE3的水平比正常孕婦低25%。同年，倫敦Bartholomews醫(yī)院Wald提出AFP、?-HCG、uE3三聯(lián)的篩查方法。1994年美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)院向全美醫(yī)學(xué)界正式推薦這一組合，并得到廣泛應(yīng)用，一直至今。在上世紀(jì)90年代，有學(xué)者還相繼發(fā)現(xiàn)PAPP-A、inhibin A、糖原抗原125（CA-125）等與孕婦懷DS胎兒有關(guān)。也將逐步應(yīng)用到DS的產(chǎn)前篩查中。

1.1 甲胎蛋白（AFP）  是胎兒血清中最常見(jiàn)的蛋白質(zhì)，1956年由Bergstrandh和Czar在人胎兒血清中發(fā)現(xiàn)的一種甲種球蛋白。早孕期由卵黃囊產(chǎn)生，晚孕期由胎兒肝臟大量產(chǎn)生。胎兒血中的AFP經(jīng)排尿進(jìn)入羊水并通過(guò)胎盤屏障滲入母血。孕10周即可在母血中測(cè)出AFP，孕11～20周AFP濃度呈線性升高，32～34周達(dá)到高峰，以后逐漸下降，分娩后幾天降為0。且孕早期以AFP單項(xiàng)篩查胎兒染色體異常無(wú)意義，因此母血中AFP的檢測(cè)在孕中期14～20周進(jìn)行。

當(dāng)孕婦胎兒患DS時(shí)，由于胎兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，組織器官發(fā)育不全，肝臟、胎盤的功能不良，合成AFP能力降低，致使孕中期母血清AFP水平下降。但當(dāng)胎兒出現(xiàn)開(kāi)放性神經(jīng)管缺損或腹壁缺損時(shí)，破壞了阻止AFP外溢的胎兒屏障，使胎兒體內(nèi)高濃度的AFP釋放，滲透入母體循環(huán)，引起母體血清中的AFP顯著升高。因此，AFP也可作為神經(jīng)管畸形的篩查指標(biāo)。

1.2  絨毛膜促性腺激素（HCG）  是胎盤的合體滋養(yǎng)層分泌的一種糖蛋白，為胎盤中最重要的激素，由α和β亞基組成，兩個(gè)亞基可彼此結(jié)合，也可游離于血液中。孕婦血清中的HCG主要以完整的形式存在，游離形式的β-HCG（F-β-HCG）占總HCG的1～8%。妊娠期母血清中β-HCG水平呈雙峰曲線，第1峰于妊娠12周前后（一般8～10周或9～12周），15周后出現(xiàn)生理性下降，20～32周維持低而平穩(wěn)水平，26周達(dá)最低。第2峰于妊娠37周，明顯低于第1峰，至妊娠足月時(shí)稍有下降。在妊娠11周內(nèi)，血清β-HCG的含量與孕齡密切相關(guān)，隨妊娠進(jìn)展呈直線上升，孕齡每增加1天，β-HCG平均增加1.53IU/ml，分娩后急劇下降，產(chǎn)后4天降至1 IU/ml，產(chǎn)后9天基本消失。

胎兒患DS時(shí)，胎盤重量低于正常水平，組織器官發(fā)育不全，肝臟、胎盤的功能不良，因此孕婦血清中HCG濃度下降要比懷正常胎兒的孕婦晚3周左右，致使孕中期（約20周左右）母血清中的HCG濃度呈高水平狀態(tài)，懷DS兒孕婦血清中游離的β-HCG濃度比正常孕婦至少高2倍。

1.3 游離雌三醇（uE3）  是雌二醇（E2）和雌酮（E1）的代謝產(chǎn)物，在非妊娠女性中濃度很低，而在妊娠后期濃度則明顯增加。只有約9%的E3在血液循環(huán)中游離為uE3。在妊娠后期E3由胎兒腎上腺、胎肝和胎盤大量合成，反映了胎兒和胎盤雙方面的功能。母體血清E3約90%來(lái)自此合成途徑，少量由母體卵巢前體生成。E3生物合成途徑的中斷將導(dǎo)致母體血清E3低水平。造成E3途徑中斷的情況：胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、無(wú)腦畸形、胎盤硫酸酯酶缺乏、死胎、染色體異常等，缺乏E3的孕婦分娩期將推遲。在胎兒正常發(fā)育的情況下，其母體內(nèi)uE3含量自29～34周逐漸上升，35～36周開(kāi)始快速上升，在41～42周達(dá)高峰。

uE3被用于胎兒DS篩查主要在孕中期，應(yīng)注意正常妊娠孕婦uE3是孕中期變化最大的指標(biāo)，必須核對(duì)孕周。在孕婦懷DS胎兒時(shí)，母體血清中uE3表現(xiàn)為降低異常。目前uE3已是多標(biāo)記聯(lián)合篩查中用得相當(dāng)普遍的標(biāo)記物之一。

2、產(chǎn)前血清標(biāo)志物篩查的影響因素

影響血清標(biāo)志物的因素較多，易造成假陽(yáng)性或假陰性，需采取措施予以糾正。2.1孕周估計(jì)誤差  妊娠周齡對(duì)篩查結(jié)果計(jì)算十分重要，計(jì)算方法有兩種：由末次月經(jīng)（LMP）日期來(lái)推算，這種方法對(duì)月經(jīng)周期規(guī)律者較好，但對(duì)月經(jīng)周期不規(guī)則者不適用。超聲波測(cè)量胎兒的雙頂骨間徑(BPD)是較正確的方法。當(dāng)兩種方法計(jì)算懷孕天數(shù)誤差超過(guò)10天時(shí)，則以BPD為準(zhǔn)；不足十天的兩法均可。

2.2 多胎的影響  雙胎或多胎妊娠時(shí)，血清生化指標(biāo)明顯高于單胎妊娠。雙胎的DS檢出率要低于單胎。

2.3 孕婦體重  孕婦體重過(guò)重由于稀釋作用可使AFP、uE3、HCG水平降低。

2.4 母親自身疾病 孕婦患有一些其他疾病時(shí)，可影響生化指標(biāo)。如孕婦為胰島素依賴性糖尿病時(shí)，母血清AFP比正常同孕周孕婦低20%，而uE3和HCG水平升高。

2.5 母親吸煙  孕婦吸煙使AFP升高3%，HCG降低3%，uE3降低23%。

2.6 種族差異  不同種族的人群正常值不同，AFP在亞洲及黑人的水平較西班牙人和白種人高，HCG在非裔美國(guó)人中較高。因此，不同種族人群應(yīng)建立自己的正常值。

2.7 IVF  與自然妊娠相比，HCG明顯升高而AFP明顯降低。