之所以出現(xiàn)這種情況，一方面可能因家族存在對病毒的易感基因，也可能與所感染的病毒亞型毒力強(qiáng)、誘導(dǎo)惡性病變的程度高有關(guān)。

再則，感染HBV后其環(huán)狀閉合的HBV DNA（即HBVcccDNA）可以長期存在，甚至潛伏下來處于不活動的“冬眠”狀態(tài)。目前的所有抗病毒藥物包括長效干擾素，僅僅能夠?qū)⒉《?strong style="box-sizing: border-box;">耗竭而不能進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)將其殺滅。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，患者即使乙肝痊愈，e抗原陰轉(zhuǎn)，甚至表面抗原陰轉(zhuǎn)、表面抗體產(chǎn)生，此種cccDNA依然存在，并且作為病毒的復(fù)制模板，隨著身體抵抗力的下降而“死灰復(fù)燃”卷土重來。

以前曾有研究，肝活檢標(biāo)本中的HBV cccDNA，在外周血的HBV DNA早就陰轉(zhuǎn)，而肝細(xì)胞核中還是持續(xù)陽性。這也是為什么出現(xiàn)了肝癌的患者需要終生服用抗病毒藥物的原因。

另外，這種cccDNA一如打不死的小強(qiáng)，也是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌變的重要因素。有人對治愈后的慢性病毒性肝炎，觀察10~20年，發(fā)現(xiàn)期間出現(xiàn)肝臟惡性腫瘤的概率，比同年齡的健康人高8~17.5倍。隨著年齡的增長和時間的延長，患過肝炎者的癌變自發(fā)概率還有可能進(jìn)一步升高。

目前認(rèn)為，HBV具有直接、長期的致癌作用，一旦感染此機(jī)制即被啟動且長期存在，即使感染痊愈之后。HBV基因可直接整合入人體正常肝細(xì)胞基因組中，導(dǎo)致基因缺失、順式或者反式激活、易位、融合，使轉(zhuǎn)錄物的產(chǎn)生和普遍的基因組不穩(wěn)定，加之病毒及其轉(zhuǎn)錄物的多重性效應(yīng)，由此匯聚生理、代謝和外源性環(huán)境等諸多因素，共同引起細(xì)胞DNA產(chǎn)生難以修復(fù)的損傷，長期在細(xì)胞中積累并導(dǎo)致突變，從而改變主要蛋白質(zhì)如腫瘤抑制蛋白、癌蛋白的功能，或是使染色體重新排列（基因融合），導(dǎo)致關(guān)鍵細(xì)胞分子的調(diào)節(jié)障礙，逐漸促進(jìn)不受控制的細(xì)胞惡意增殖且避免其死亡。肝細(xì)胞在與HBV長期相互作用、相互斗爭的過程中，產(chǎn)生對HBV免疫介導(dǎo)的細(xì)胞溶解、炎癥反應(yīng)，最終可導(dǎo)致肝纖維化和肝硬化，也能間接引起肝細(xì)胞的癌變。

國外一項研究發(fā)現(xiàn)，HBV能直接整合入人體基因組，在肝癌組織基因區(qū)可見58.8%的HBV整合，而非癌區(qū)的肝組織僅41.7%有整合，且HBV DNA在肝內(nèi)主要整合于癌相關(guān)基因，這種整合于感染HBV后的免疫耐受期肝功能尚未出現(xiàn)異常改變時即已啟動。

另有研究人員用鴨乙肝病毒感染雛鴨，發(fā)現(xiàn)于感染后第6天即可測到每100~1000個肝細(xì)胞中，至少有1個病毒的DNA和肝細(xì)胞染色體發(fā)生整合。這種整合在病毒攜帶期、HBeAg陰性或者陽性的免疫活動期均十分常見。每個感染個體5×10¹¹個細(xì)胞中約有5×10⁵個與病毒DNA發(fā)生不同程度的整合，早期治療可大大減少這種整合的發(fā)生風(fēng)險，減少肝癌的出現(xiàn)。

自1990年~2015年，世界肝癌的發(fā)生率增加了75%，預(yù)計美國2016年~2030年由非酒精性肝病導(dǎo)致的肝癌發(fā)生率會增加122%。除亞洲以HBV、HCV等病毒感染為主要誘因外，歐美的高發(fā)情況顯然不能依此解釋。因此，非病毒因素近年被逐漸重視。

美國曾統(tǒng)計4235例退伍軍人無病毒性肝炎者，發(fā)現(xiàn)在酒精性肝硬化者中肝癌年發(fā)生率2.9%，非酒精性脂肪性肝炎為1%~2%，雖然非酒精性脂肪肝的癌變機(jī)率最低（0.8%），但依然明顯高于無脂肪肝的健康群體。尤其是，前者龐大的基數(shù)（發(fā)病群體）仍然使得其成為肝癌的危險因素之一。臨床發(fā)現(xiàn)，超過1/4的非酒精性肝炎相關(guān)性肝癌可在未出現(xiàn)肝硬化的情況下發(fā)生。

國外一項通過292366例無肝硬化的非酒精性脂肪肝隊列的研究顯示，肝癌的年發(fā)生率僅為0.008/100人，但經(jīng)歷1、3、5年后累計肝癌發(fā)生率分別為0.2%、0.8%、1.0%。

另外，糖尿病、肥胖等等因素正在成為近年新興的肝癌誘因，在美國37%的肝癌有肥胖和糖尿病史，肥胖占?xì)W洲肝癌的16%。吸煙者發(fā)生肝癌的風(fēng)險為1.5%。黃曲霉毒素為非洲、亞洲肝癌發(fā)病的共同相關(guān)因素，已經(jīng)研究證實(shí)黃曲霉毒素可導(dǎo)致肝細(xì)胞基因組的TP53密碼子的249位點(diǎn)發(fā)生突變而致癌。而糖尿病人飲用咖啡，服用阿司匹林、二甲雙胍可持續(xù)降低肝癌的發(fā)生風(fēng)險。

此外，年齡因素亦備受關(guān)注。因為致癌因子的作用具有一個漫長的積淀過程，此時段可能長達(dá)十幾年或數(shù)十年。所以發(fā)生肝癌者臨床以中、老年居多，尤其到50歲以上者就步入到癌癥的高發(fā)年齡群體。

前述國外學(xué)者報道的數(shù)據(jù)和國內(nèi)的大量臨床研究已經(jīng)得到肯定意見和共識。其它例如食物，進(jìn)食發(fā)霉的玉米、花生、大米、大豆等含有黃曲霉毒素，飲用水被有機(jī)苯類、藍(lán)綠藻、寄生蟲污染，生吃魚片引起的華支睪吸蟲感染（肝吸蟲?。┑鹊?，都是導(dǎo)致肝臟惡性腫瘤發(fā)生的重要原因。