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科學(xué)家們從未放棄尋找徹底治愈艾滋病的方法。 7月27日，在加拿大蒙特利爾舉行的國際艾滋病大會（AIDS 2022）上，科學(xué)家公布了兩個再次推動艾滋病“治愈研究”的重磅病例。一個案例中，美國希望之城（City of Hope）醫(yī)學(xué)中心研究人員報告，一名66歲的艾滋病病毒（HIV）感染者，可能已通過干細(xì)胞移植實現(xiàn)治愈。這位不愿透露姓名的患者已感染HIV超過30年，是全球第4位被宣布治愈的HIV感染者。目前，他已經(jīng)17個月未接受HIV抗病毒治療，但體內(nèi)仍未出現(xiàn)任何HIV復(fù)制的跡象。“當(dāng)我在1988年被診斷出感染HIV時，我認(rèn)為這是死刑?！彼嬖V“法新社”，“從沒想過我能活著看到不再感染HIV的這一天，感激不盡?！迸c前3位被治愈的感染者相似，他同樣接受了干細(xì)胞移植療法。供體是一位天生攜帶“抗HIV”基因的捐獻(xiàn)者，這種特定突變后的基因被稱為CCR5Δ32。CCR5蛋白是HIV入侵人體免疫細(xì)胞的輔助受體。如果把它比喻成“入口”，當(dāng)CCR5發(fā)生特定突變，成了CCR5Δ32后，“入口”便關(guān)閉了，人可能對HIV終身免疫。干細(xì)胞移植治療，就是通過尋找具有CCR5Δ32的供體，將他們的干細(xì)胞移植進(jìn)HIV感染者體內(nèi)，重新打造患者的免疫系統(tǒng)，讓他們對HIV產(chǎn)生抵抗。“相當(dāng)于用'天生HIV抵抗者’的免疫系統(tǒng)替換“HIV感染者”的免疫系統(tǒng)?！毕Ｍ轻t(yī)學(xué)中心研究人員稱，從此艾滋病再不會構(gòu)成威脅。但研究顯示，僅攜帶純合子CCR5Δ32基因突變者可阻止HIV病毒入侵靶細(xì)胞，雜合子CCR5-Δ32基因突變只能降低和延緩疾病進(jìn)展。前者在白人中僅約占1%，其他地區(qū)幾乎為零。“從人群中尋找匹配捐獻(xiàn)者的難度極大，因此可嘗試先用基因編輯技術(shù)進(jìn)行改造，再進(jìn)行干細(xì)胞移植。”深圳市第三人民醫(yī)院院長盧洪洲教授對“醫(yī)學(xué)界”表示。2019年9月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道稱，研究人員使用CRISPR/Cas 9基因編輯技術(shù)，將供體造血干細(xì)胞的CCR5基因進(jìn)行敲除，再移植到HIV感染并伴有急性淋巴母細(xì)胞性白血病的成人患者體內(nèi)。“研究中CCR5體外敲除效率較低，僅有17.8%，患者在停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物后，體內(nèi)HIV病毒量也出現(xiàn)劇烈上升?！北R洪洲教授對“醫(yī)學(xué)界”分析，“但由于經(jīng)基因編輯的干細(xì)胞未對患者造成不良影響，也沒發(fā)現(xiàn)基因突變現(xiàn)象，說明這項技術(shù)仍有一定的可行前景。”上世紀(jì)90年代末，隨著“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療”（HAART），即雞尾酒療法的問世，HIV感染者體內(nèi)的病毒水平可得到有效控制，甚至能達(dá)到臨床指標(biāo)上的“不具備傳染性”。但缺陷在于需終生服藥，除了依從性因人而異，也存在長期副作用的隱患，并為耐藥病毒的出現(xiàn)創(chuàng)造了可能。因此，科學(xué)家們從未放棄尋找徹底治愈艾滋病的方法。2007年，全球首例被治愈的“柏林病人”出現(xiàn)，轟動學(xué)界。此后“倫敦病人”“紐約病人”和本次的“希望之城”病人陸續(xù)進(jìn)入公眾視野。4位感染者的共性是同時患有艾滋病和白血病。某種程度上，他們更像是在治療癌癥的過程中，順帶把艾滋病給治了。在這種治療方式中，醫(yī)生必須先用放、化療等手段破壞患者原有的免疫系統(tǒng)，殺死大量已感染HIV的免疫細(xì)胞，再通過干細(xì)胞移植重建免疫體系，過程充滿風(fēng)險，術(shù)后可能也需終生服用抗排異藥物。目前學(xué)界的共識是，若不是身患致命癌癥，本就需要干細(xì)胞移植，對普通HIV感染者嘗試這種療法是不道德的。“移植要做的第一件事，就是破壞自己的免疫系統(tǒng)，但如果沒有癌癥，你永遠(yuǎn)不會這么做。”加州大學(xué)舊金山分校艾滋病毒專家Steven Deeks接受采訪時稱。“造血干細(xì)胞移植是一種危險的，主要用于治療白血病的技術(shù)手段，這幾位HIV治愈者都同時患有惡性白血病，因此這種方法無法大規(guī)模推廣?！北R洪洲教授對“醫(yī)學(xué)界”表示。據(jù)悉，“希望之城”病人此前一直在接受常規(guī)HAART，直到2018年被診斷出患有急性髓性白血病，才獲準(zhǔn)嘗試新療法。另值得注意的是，CCR5蛋白也并非HIV唯一的受體，如果存在嗜CXCR4受體的HIV毒株，即便植入CCR5Δ32恐怕也無效。在昨日的國際艾滋病大會上，西班牙巴塞羅那大學(xué)的科學(xué)家也提交了一份報告，一名59歲的婦女被認(rèn)為處于HIV緩解狀態(tài)，即實現(xiàn)HIV功能性治愈。2006年，該婦女在巴塞羅那參加了一項臨床試驗，在接受抗病毒療法的同時，配合多種免疫調(diào)節(jié)療法，包括8周療程的環(huán)孢素，以增強(qiáng)免疫細(xì)胞控制HIV病毒的能力。試驗結(jié)束后，該婦女停止了一切相關(guān)藥物的使用。15年過去，至今仍未發(fā)現(xiàn)HIV病毒載量的反彈。但與“完全治愈”不同，她的體內(nèi)依然攜帶著可復(fù)制的HIV。“尚不清楚該婦女使用的免疫調(diào)節(jié)療法，是否適用于其他HIV感染者?！币晃粎⑴c研究的科學(xué)家在接受“美國廣播公司”采訪時稱。“為什么該療法在她身上效果如此好？臨床試驗的其他參與者都失敗了?！彼f，“目前我們試圖確定她的基因，觀察是否存在某種特定的類型，幫助更好地從HIV治療中緩解，在其他人身上又能否發(fā)現(xiàn)?！?/span>盧洪洲教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，與靶向藥不同，免疫調(diào)節(jié)劑具備更廣譜的免疫調(diào)節(jié)效果，能起到增強(qiáng)宿主免疫狀態(tài)或功能的綜合效應(yīng)。“對于免疫檢查點抑制類治療，更加強(qiáng)調(diào)治療前的基因精準(zhǔn)檢測，繼而優(yōu)化免疫檢查點的選擇，以達(dá)到最佳的免疫調(diào)節(jié)效果?！?/span>“但該治療方法需據(jù)HIV感染者自身的免疫狀態(tài)而定，最重要的是，抗病毒治療是前提不可或缺?！北R洪洲教授強(qiáng)調(diào)。無論是干細(xì)胞移植還是免疫調(diào)節(jié)治療，艾滋病治療研究的最終目標(biāo)，是要開發(fā)出安全、有效，但更重要的是能“普世化”的療法，以幫助全球上千萬HIV感染者。2022年6月1日，頂刊《自然》發(fā)表的一項研究顯示，在聯(lián)合使用兩種廣譜中和單克隆抗體后，停藥最長達(dá)43周的時間內(nèi)，感染者體內(nèi)的HIV病毒水平得以控制且無反彈。研究人員相信，未來HIV感染者可能無需每日服藥，只需低頻率（如兩年一次）的給予單抗，即可回歸正常生活。基因治療領(lǐng)域也有進(jìn)展。2022年初，美國Excision BioTherapeutics公司宣布啟動EBT-101的人體1/2期臨床試驗，這是一種基于CRISPR基因編輯技術(shù)的療法，通過“多次切割”,以徹底打碎HIV病毒基因組。“包括近些年提出的Shock and Kill治療、以及各種基因工程T細(xì)胞改造策略，均是艾滋功能性治愈有希望和前景的方向。”盧洪洲教授表示。事實上，在高性價比HAART療法存在的情況下，除了絕對健康得益增幅有限，高昂的價格，難以“批量生產(chǎn)”等，都進(jìn)一步限制了各類前沿療法的普及。但盧洪洲教授認(rèn)為，成功或治療效果好的個例，為后續(xù)無論是科研還是臨床治療方案的制訂，都提供了很好的思路。而最終要實現(xiàn)HIV感染者群體的功能性治愈，還需不斷的科學(xué)探索與研究。目前來看，這一條道路具有光明的前景，但需要的時間可能不是幾年，而是幾十年。“現(xiàn)有的HAART治療并不能有效解決病毒儲存庫、停藥反彈以及免疫重建不全等問題。因此，即便在其他治療策略上投入巨大，也是學(xué)界必須要做的努力?！北R洪洲教授稱。
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