糖尿病一直是影響世界的公共衛(wèi)生問題。據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(IDF)最新統(tǒng)計,至 2019 年,全球糖 尿病患者已有 4. 63 億,患病率高達 8. 3%,預計到 2030 年,世界糖尿病發(fā)病人數(shù)將達到 5. 78 億,至 2045 年將達 7 億。2019 年,中國有 1. 16 億糖尿病患者, 患者人數(shù)居世界首位。根據(jù) 2013 年我國慢性病及其危險因素監(jiān)測結果,18 歲及以上人群 2 型糖尿病 (T2DM)患病率為 10. 4%。

處理糖尿病是許多人的日常斗爭。它可能需要幾乎不斷地預先考慮一個人白天什么時候吃什么，是否需要以及需要多少胰島素，無數(shù)次手指刺以檢查血糖水平，以及不斷攜帶胰島素和測試儀，這些帶來的額外不便以及他們度過這一天所需的一切可能伴隨終生。

糖尿病

糖尿病是指身體無法有效產(chǎn)生或使用胰島素的一系列疾病，胰島素是將食物轉化為能量所需的激素。糖尿病的原因尚不清楚，到目前為止，還沒有治愈方法。糖尿病是當今美國第七大死亡原因。

糖尿病主要分為三種類型：

1型是一種自身免疫性疾病

2 型與遺傳和生活方式風險因素有關

妊娠糖尿病發(fā)生在懷孕期間

穩(wěn)定胰島素水平是控制糖尿病的關鍵。今天的標準治療側重于補充身體的胰島素，通常是通過注射（針頭）或胰島素泵，佩戴在體外。這需要患者每天多次測試他或她的血糖水平，并仔細維持血胰島素水平。雖然這被認為是目前最好的護理標準，但研究人員希望找到一種方法來幫助身體產(chǎn)生或更好地調節(jié)自身的胰島素水平。

正在研究的一種方法是使用干細胞在胰腺中產(chǎn)生產(chǎn)生胰島素的胰島。雖然干細胞療法尚未治愈 1 型糖尿病，但有記錄表明患者已經(jīng)多年無需注射胰島素。一些臨床試驗正在使用臍帶血干細胞專門治療糖尿病。

干細胞治療 II 型糖尿病

2020 年，研究人員收集并分析了 2010 年至 2020 年間發(fā)表的 13 項研究，其中 342 名患者接受了臍帶血中豐富的干細胞，另外 111 名患者接受了臍帶組織中豐富的干細胞治療糖尿病。雖然不是每個人都對治療有反應，但研究人員觀察到血糖控制得到改善，對胰島素的依賴減少，持續(xù)時間長達四年。雖然結果顯示了使用干細胞治療糖尿病的前景，但仍有一些問題沒有得到解答，包括誰是理想的候選者、最佳給藥途徑是什么、最佳劑量是多少以及是否需要多次輸血。

巴西治療 I 型糖尿病的研究

在巴西進行的一項包括 21 名成年 1 型糖尿病患者的臨床試驗表明，干細胞輸注可以治愈這種疾病，至少可以持續(xù)數(shù)年。2019年發(fā)表在《免疫學前沿》雜志上的結果顯示，大多數(shù)患者在三年半的時間內不再使用胰島素，而一名患者在八年內不必使用胰島素?！拔覀儸F(xiàn)在了解到干細胞移植可以成功治療某些糖尿病，”Chan Soon-Shiong Shapiro 糖尿病杰出主席、糖尿病免疫學系教授/創(chuàng)始主席和監(jiān)測員 Bart Roep 博士說。

Bart Roep, Ph.D.

“我們發(fā)現(xiàn)了預測這些結果的免疫特征——無論是有利的還是不利的——這是邁向 1 型糖尿病個性化醫(yī)療的第一步，”羅普博士說?！傲私鉃槭裁此袝r會失敗將使我們能夠為那些不幸的患者設計新的治療策略。此外，這是 T1D 可以治愈的第一個明確證據(jù)。”

在研究中，1 型糖尿病患者在不使用胰島素的情況下輸注后持續(xù)了長達 30 個月；然而，在那之后，獲益開始減少，大多數(shù)長期不使用胰島素的患者最終恢復使用胰島素。這表明可能有其他機制在起作用，或者遺傳背景可能仍然有影響。為了對抗這種影響，我們注入了 T 調節(jié)細胞 (Tregs)。在短期隨訪中，八名患者中有六名患者輸注 Tregs 降低了胰島素需求，其中兩名患者不再需要胰島素。

該研究中的干細胞是自體造血干細胞。它們與臍帶血中發(fā)現(xiàn)的干細胞類型相同。由于 1 型糖尿?。ㄍǔ７Q為青少年糖尿病）是一種在生命早期就出現(xiàn)的自身免疫性疾病，因此很容易看出這項研究的結果可以證明對出生時儲存臍帶血的人有益。臍帶血是這些造血干細胞的最佳來源，因為它們幼稚且不存在任何由衰老引起的突變。

這項研究的結果是在同一研究人員最近得出的結論之后得出的，即 1 型糖尿病不是由免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊產(chǎn)生胰島素的 β 細胞引起的，而是由受到影響的 β 細胞本身影響免疫反應引起的。

間充質干細胞（MSCs）治療糖尿病的機制 

糖尿病是一種絕對或相對胰島素缺乏導致的以 慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其中 T2DM 占比 90%～95%。目前治療藥物包括磺脲類、雙胍類、α 葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-Ⅳ抑制劑、SGLT-2抑制劑、 GLP-1受體激動劑、胰島素等藥物，但這些傳統(tǒng)的治 療方法存在各自的局限性，而且只能暫時控制血糖， 不能從根本上治愈 T2DM。MSCs 治療糖尿病是一 種基于細胞的治療方法，其自身的可再生、分化潛能 以及免疫抑制特性，已在 T2DM 中顯示出較好的治 療效果，為治療糖尿病提供了新的思路及可能的發(fā) 展方向。大量動物實驗及臨床研究表明，MSCs 是治療 T2DM 的新方法，其可能機制 包括：①逆轉 β 細胞 去分化，從而減輕β細胞功能障礙、保護內源性胰島 β 細胞；②干細胞移植后歸巢到受損胰腺并分化為 胰島β細胞；③向炎癥微環(huán)境遷移，產(chǎn)生抗炎細胞因 子，減輕炎癥反應，減少脂肪組織和肝臟中的脂肪含 量，增加胰島β細胞數(shù)量；④通過內皮細胞的分化潛 能及旁分泌作用促進胰島細胞再生；⑤改善胰島素 抵抗；⑥分泌多種細胞因子，進一步誘導胰島α細胞 轉變?yōu)?β 細胞，減少胰高血糖素分泌增加胰島素分 泌以降低血糖。外泌體通過 AMPK 通路激活自噬， 改善T2DM大鼠肝臟糖脂代謝，需進一步驗證。

間充質干細胞治療（MSCs） 2 型糖尿病的臨床研究現(xiàn)狀

近年來,各國學者對干細胞移植治療糖尿病進 行了深入研究。截至 2020 年 4 月,以“ diabetes” 和 “stem cell”為關鍵詞,檢索美國 NIH 全球最大的臨 床試驗數(shù)據(jù)庫(www. ClinicalTrials. gov),結果顯示 全球范圍內干細胞治療糖尿病的臨床試驗共計 211 項,其中關于 T1DM 共 62 項,T2DM 共 74 項,糖尿 病并發(fā)癥 85 項。 

干細胞類型包括異體 UC-MSCs、 自體骨髓單個核細胞、自體或異體 BM-MSCs、自體 或異體脂肪 MSCs、異體牙髓 MSCs 等。在中國范圍 內開展的干細胞治療糖尿病病臨床試驗共計 39 項, 其中,使用 UC-MSCs 進行治療研究的共 9 項,3 項 為 UC-MSCs 治療 T2DM 的研究。 

先后已有中國、美國、印度等國家報道了 MSCs 治療 T2DM 的臨床研究結果。2008 年,Jiang 等對胎盤來源 MSCs 用于糖尿病的治療進行了探 索。研究人員以靜脈注射方式將 1. 35×10 6 / kg MSCs 分 3 次注入 10 例患者體內,每次輸注間隔時間為 1 個月。10 例患者于移植后 6 個月出現(xiàn)胰島素需求量顯著減少,減量幅度為(29±5. 3)IU,4 例患者胰島素 減量超過 50%。平均糖化血紅蛋白(HbA1c)由移植 前 9. 8%降至移植后 6. 7%,C 肽和胰島素水平均改善 顯著,所有患者術后均未出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肝損傷、免 疫排斥等反應。 

2010 年 5 月,Liu 等采用 UCMSCs 治療 22 例 T2DM 患者,開展了 1 項為期 12 個 月的自身前后對照試驗。該研究選用外周靜脈和脾 動脈兩種 MSCs 移植途徑,兩次移植以 5 d 為間期,共 輸注 1×10 6 / kg MSCs。HbA1c 的下降程度在治療后 3 個月時顯著減緩,由移植前(8. 20±1. 69)%降低至 (6. 89±0. 90)%;空腹血糖在 MSCs 移植后不同監(jiān)測 時間點均有不同程度下降,在 6 個月時差異最為顯 著,并在 12 個月隨訪期內維持在較低水平?？诜?萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)2 h 血糖在術后 1 個月達到最低?？崭?C 肽在術后 1 個 月開始增加,并在 6 個月時達到峰值。HOMA-2B (homeostasis model assessment)從移植前的(65. 99± 23. 49)%增加至 6 個月時的(98. 86±43. 91)%,在 12 個月隨訪期恢復至(86. 0±37. 1)%。所有需使用胰 島素的患者注射劑量均較移植前顯著減低,并在 12 個月內維持較低水平;29%(5 / 17)患者胰島素注射 劑量減少超過 50%;41%(7 / 17)患者在術后 2 ~ 6 個 月停用外源性胰島素,達到完全緩解狀態(tài)并平均維 持(9. 3±3. 8) 個月。此外,5 例口服降糖藥的患者 中,有 1 例停用口服降糖藥。

間充質干細胞移植治療 2 型糖尿病的臨床研究結果

已開展的動物實驗及小樣本臨床研究觀察到 MSCs 移植可改善 T2DM 動物的胰島 β 細胞功能, 降低 T2DM 患者的胰島素用量,改善 HbA1c 水平以 及 C 肽分泌,為糖尿病患者血糖控制提供了一種治 療新策略。