母義明丨干細胞療法治療糖尿?。含F(xiàn)狀和未來

老國幾 2020-11-10

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正文

路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。我們將持續(xù)關注干細胞治療糖尿病，直到糖尿病被治愈的那一天。

撰文：母義明

來源：醫(yī)學參考報

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1998年，美國科學家James Thomson首次從人類囊胚中分離出胚胎干細胞，并成功建立了人胚胎干細胞系。自此，體外獲得各種人體功能細胞成為可能，由此開啟了干細胞再生醫(yī)學的新時代。

近年來，我國干細胞領域發(fā)展如火如荼，而糖尿病作為干細胞重要的應用方向，得到了極大的關注。據(jù)查詢美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的臨床試驗注冊網(wǎng)站（clinicaltrials.gov），全球正在開展的糖尿病相關干細胞治療臨床試驗共計208項，其中我國注冊項目42項，主要涉及1型糖尿病、2型糖尿病以及糖尿病血管病變、神經病變、糖尿病足等并發(fā)癥的治療。

1 干細胞治療糖尿病的策略

目前針對糖尿病的干細胞應用主要有兩種策略。

移植胰島素生成細胞

一種策略是移植胰島素生成細胞。將多能干細胞（包括胚胎干細胞和誘導多能干細胞）定向分化為具有胰島素分泌功能的胰島素生成細胞，再采用免疫隔離裝置包裹，將其移植到糖尿病患者體內，重建糖尿病患者胰島素分泌功能。

2006年，有學者建立了“模擬體內胰腺發(fā)育/誘導體外胰腺分化”的研究策略，首次通過定向誘導實現(xiàn)了胚胎干細胞（ESC）向胰島素生成細胞的分化，并將人ESC來源的類胰島 β 細胞移植到糖尿病鼠腎包膜下，發(fā)現(xiàn)糖尿病鼠血糖顯著下降，并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。研究證實，由誘導多能干細胞（iPSC）獲得的胰島素生成細胞數(shù)量級，以及糖刺激反應性，已基本達到正常人胰島水平，具有較好的臨床應用前景。

目前，已有研究者利用將ESC來源的胰島素生成細胞，以免疫隔離裝置包裹的形式，移植于糖尿病患者體內，針對血糖波動極大的脆性糖尿病患者開展相關臨床試驗。

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直接移植成體干細胞

另一種重要的應用策略是直接移植成體干細胞。

2016年，一篇Meta分析對各種干細胞治療糖尿病方法的有效性進行了分析評估。該文章納入了22項干細胞相關研究，通過分析發(fā)現(xiàn)相當一部分1型糖尿病患者經造血干細胞治療后可停用胰島素，其中58%的患者停用可達16個月以上。

研究還發(fā)現(xiàn)，臍帶血干細胞對于1型或2型糖尿病的治療均無效，骨髓間充質干細胞（BMSCs）對于1型糖尿病的治療效果表現(xiàn)不一致，對于2型糖尿病部分有效。這說明干細胞治療效果與干細胞來源有一定關系。

2 干細胞治療糖尿病的療效分析

就我國目前已發(fā)表的一部分臨床研究而言，在移植細胞類型、入選標準等方面差異很大。包括但不限于：自體造血干細胞（HSC）移植治療1型糖尿病，臍帶間充質干細胞（UC-MSCs）治療1型糖尿病、糖尿病足，2型糖尿病等。

其中，在自體造血干細胞移植治療 1 型糖尿病中，18 例患者中有12例術后停用胰島素，空腹 C 肽和餐后 2 小時 C 肽水平在術后明顯上升，且可維持1年，其余患者胰島素使用均不同程度減量。

UC-MSCs 在2型糖尿病中也表現(xiàn)良好。經UC-MSCs 輸注后，患者空腹及餐后血糖明顯降低，胰島素抵抗顯著改善。

在行血管形成術后，給予糖尿病足患者進行UC-MSCs 輸注，3個月后可觀察到治療組皮膚溫度升高，踝肱指數(shù)、經皮氧分壓、跛行距離等評價指標明顯改善，新生血管明顯增加，潰瘍全部或部分愈合。

3 干細胞治療糖尿病的機制探討

成體干細胞移植更多的機制是，通過其強大的旁分泌效應，實現(xiàn)對胰島素抵抗和受損β細胞功能的改善。

2012年，筆者團隊發(fā)表在Diabetes上的文章中首次提出，MSCs治療糖尿病的機制，不僅涉及干細胞對胰島β細胞功能的保護，更重要的是對糖尿病患者胰島素抵抗的改善。

研究觀察到，MSCs輸注治療對早期糖尿病模型胰島β細胞的保護效應明顯強于晚期糖尿病，但促進β細胞再生的作用有限。

研究還發(fā)現(xiàn)，MSCs輸注可增加葡萄糖輸注率，降低肝臟葡萄糖釋放，顯著改善糖尿病動物胰島素敏感性。

經過進一步研究發(fā)現(xiàn)，MSCs可通過分泌效應作用于包括細胞自噬、巨噬細胞極化等多個環(huán)節(jié)。

體外研究顯示，MSCs可顯著提高2型糖尿病動物模型胰島β細胞自噬水平，增強長期高糖環(huán)境下的胰島細胞活性。肝臟細胞的自噬也得到顯著改善，肝臟攝糖能力明顯提高，合成糖原能力增強。

MSCs輸注后，糖尿病動物模型胰島、脂肪等組織中巨噬細胞極化方向發(fā)生明顯變化，抗炎、促修復的M2型巨噬細胞明顯增多，促炎型M1型巨噬細胞比例下降，且該效應可能涉及MCP-1（單核細胞趨化蛋白-1）和IL-6（白介素-6）的調節(jié)作用。

進一步研究發(fā)現(xiàn)，與HepG2細胞共培養(yǎng)的ADSC（脂肪來源MSCs）可作用于葡萄糖代謝酶及胰島素信號轉導相關蛋白，提高HepG2細胞的胰島素敏感性。

4 干細胞治療糖尿病并發(fā)癥的研究

在糖尿病并發(fā)癥方面，干細胞治療也表現(xiàn)出良好的應用前景。糖尿病腎病和糖尿病心肌病是2型糖尿病最常見且最嚴重的并發(fā)癥。

研究證實，在糖尿病心肌病動物模型中，靜脈輸注BMSCs（骨髓來源的間充質干細胞）可改善實驗動物心臟功能。MSCs可通過釋放包括VEGF（血管內皮生長因子）、IGF-1（胰島素樣生長因子-1）、AM（腎上腺髓質素）等細胞因子，促進心肌細胞增殖及血管生成，增加心肌小動脈密度，抑制心肌細胞凋亡，減少心肌纖維化，抑制心臟重塑，改善心肌功能。

MSCs輸注后，糖尿病動物可出現(xiàn)伴或不伴有血糖水平改善的尿微量白蛋白減少，肌酐清除率升高，腎小球形態(tài)改善，系膜增厚減輕，巨噬細胞浸潤減少。此外，動物實驗表明，MSCs在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變、多發(fā)神經病變、糖尿病創(chuàng)面愈合方面均有顯著療效。

5 小結和展望

目前干細胞領域飛速發(fā)展，各項技術正處在突破性發(fā)展階段，同時也面臨諸多挑戰(zhàn)：干細胞來源廣泛，但細胞制備標準和評價體系有待進一步統(tǒng)一。無論是干細胞治療的有效性和安全性，還是治療時機、長期療效、適應人群等方面問題，均尚未得到很好的解決，行業(yè)內監(jiān)管機制尚不健全。

相信不久的將來，在領域內專家學者和監(jiān)管機構的共同努力下，一定可以攻堅克難，使干細胞治療在糖尿病領域大有所為。

本文來源于《醫(yī)學參考報》干細胞與再生醫(yī)學頻道 2019-05期第1版文章。