作者：淼淼

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，近20年來不斷有抗癌新藥問世。針對(duì)不同基因突變的分子靶向藥物已在各期肺癌患者中得到廣泛使用，并且顯著延長(zhǎng)了很多病人的壽命。

隨著這些藥物的出現(xiàn)，同時(shí)在不斷發(fā)展創(chuàng)新的，是針對(duì)腫瘤各種基因突變的檢測(cè)技術(shù)。

基因檢測(cè)是通過對(duì)血液、其它體液或細(xì)胞對(duì)DNA進(jìn)行檢測(cè)的技術(shù)，從外周靜脈血或其他組織細(xì)胞取樣。分析樣本中所含有的基因類型和基因突變及其表達(dá)功能是否正常的一種方法，明確病因或預(yù)知身體患某種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

在腫瘤的基因譜上，存在著原癌基因。原癌基因在人的生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞分裂中發(fā)揮著十分重要作用。但是一旦原癌基因發(fā)生突變，其活性就會(huì)增強(qiáng)，出現(xiàn)細(xì)胞分裂失控，就會(huì)導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生。

不同分類的肺癌，突變?cè)┗虿煌??；驒z測(cè)可以根據(jù)原癌基因突變的不同類型來進(jìn)行精準(zhǔn)打擊，盡可能不傷及周圍的正常組織細(xì)胞，從而達(dá)到副反應(yīng)小，作用精準(zhǔn)、療效明顯的治療效果。

肺癌基因檢測(cè)不僅可以指導(dǎo)用藥，在患者出現(xiàn)耐藥進(jìn)展后，基因檢測(cè)還可以幫助患者尋找耐藥的原因，幫助確定下一步的用藥方案。

對(duì)肺鱗癌來說，像EGFR這類驅(qū)動(dòng)基因突變概率低，如果是活檢小標(biāo)本，除非患者從不吸煙，或者標(biāo)本很小的肺鱗癌主張做基因檢測(cè)；如果是吸煙的男性鱗癌，雖然指南不推薦做基因檢測(cè)，但如果病理組織還夠的話，建議也做一下基因突變檢測(cè)。

而小細(xì)胞肺癌的突變類型很不同，目前極少適用靶向藥物，所以基因檢測(cè)的意義不大。

肺癌基因檢測(cè)通常優(yōu)先選擇腫瘤病理組織來做，如果無法獲取腫瘤組織，也可以通過液體活檢，即通過血液或其他體液（如胸腔積液或腦脊液）。

目前針對(duì)肺癌患者的基因檢測(cè)技術(shù)已經(jīng)發(fā)展出多種，目前臨床常用的包括基因芯片技術(shù)、針對(duì)蛋白表達(dá)的免疫組化染色技術(shù)、實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)、Sanger法、微滴式數(shù)字PCR技術(shù)（dd PCR），熒光原位雜交技術(shù)(FISH)，以及能夠滿足上述各種檢測(cè) 要求的二代測(cè)序技術(shù)（NGS）等。這些檢測(cè)技術(shù)，各有其優(yōu)缺點(diǎn)。

基因檢測(cè)技術(shù)優(yōu)缺點(diǎn)

我國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者分子靶點(diǎn)主要有11個(gè)，包括：

1. EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）基因突變

EGFR p.T790M 是最常觀察到的突變，它作為對(duì)第一代和第二代EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制劑）的反應(yīng)和耐藥機(jī)制而產(chǎn)生。對(duì)以p.T790M為主要耐藥機(jī)制的第一代或第二代TKI發(fā)生進(jìn)展的患者，第三代TKI通常有效。

如果在先前沒有接受過EGFR TKI 治療的情況下檢測(cè)到p.T790M，則需要進(jìn)行遺傳咨詢和可能的種系基因檢測(cè)。無論吸煙狀況如何，檢測(cè)出胚系EGFR p.T790M 都具有患肺癌的高風(fēng)險(xiǎn)。

2.ALK（間變性淋巴瘤激酶）基因重排

ALK是一種受體酪氨酸激酶，在NSCLC中可以重排，導(dǎo)致通過ALK激酶結(jié)構(gòu)域的調(diào)節(jié)異常和信號(hào)傳導(dǎo)不當(dāng)。

3.ROS1(ROS原癌基因1）基因重排

ROS1是一種受體酪氨酸激酶，在NSCLC中可以重排，導(dǎo)致通過ROS1激酶結(jié)構(gòu)域的調(diào)節(jié)異常和信號(hào)傳導(dǎo)不當(dāng)。

4. BRAF (B-Raf 原癌基因）點(diǎn)突變

BRAF是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是經(jīng)典MAP/ERK信號(hào)通路的一部分。BRAF激活突變導(dǎo)致MAP/ERK通路信號(hào)傳導(dǎo)失控。BRAF突變可見于NSCLC。特定突變的出現(xiàn)導(dǎo)致氨基酸600部位改變 (p.V600E)，與對(duì)口服BRAF和MEK抑制劑聯(lián)合治療敏感相關(guān)。

值得注意的是，在NSCLC中觀察到BRAF的其他突變，目前尚不十分清楚這些突變對(duì)治療選擇的影響。

5. KRAS (KRAS 原癌基因）點(diǎn)突變

KRAS 是一種具有內(nèi)在GTP酶活性的G蛋白，其活化突變導(dǎo)致MAPERK通路的信號(hào)傳導(dǎo)失控。

與腫瘤無KRAS突變的患者相比，存在KRAS突變預(yù)示生存差。并且KRAS突變與對(duì)EGFR TKI治療反應(yīng)性降低有關(guān)。由于缺少?gòu)V覆蓋的突變靶點(diǎn)，KRAS突變的發(fā)現(xiàn)常常意味著進(jìn)一步的分子治療患者獲益較小。

6. MET（間質(zhì)細(xì)胞-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化）外顯子14 (METex14) 跳躍變異

MET是一種受體酪氨酸激酶。NSCLC中可發(fā)生導(dǎo)致外顯子14丟失的突變。

7. RET(轉(zhuǎn)染過程中重新排列）基因重排

RET是一種受體酪氨酸激酶，在NSCLC中可以重排，導(dǎo)致通過RET激酶結(jié)構(gòu)域的調(diào)節(jié)異常和信號(hào)傳導(dǎo)不當(dāng)。

8. NTRK1/2/3(神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸受體激酶）基因融合

NTRK1/2/3 基因融合的存在與對(duì)口服TRK 抑制劑的反應(yīng)有關(guān)。NTRK1/2/3 為酪氨酸受體激酶，是NSCLC和其他腫瘤類型中罕見的重排，導(dǎo)致調(diào)節(jié)異常和信號(hào)傳導(dǎo)不當(dāng)。

迄今為止，除了缺乏其他驅(qū)動(dòng)改變外，尚未發(fā)現(xiàn)與這些融合相關(guān)的具體臨床病理特征。

NTRK1/2/3 中的點(diǎn)突變通常是未激活的，目前還沒有與靶向治療一起進(jìn)行研究。

基因檢測(cè)遵循的大致基本原則：如條件允許，進(jìn)行組織檢測(cè)，優(yōu)選幾百個(gè)基因的全基因檢測(cè)（避免需要補(bǔ)充檢測(cè)但組織耗盡的情況）。很多情況下，全基因檢測(cè)比中小套餐多了不少處于臨床研究中且有臨床意義的基因。

根據(jù)病理分型考慮檢測(cè)套餐：如果是初診的肺腺癌，可選擇小套餐檢測(cè)，基本上可以覆蓋適用靶向藥。如果是其它病理類型的非小細(xì)胞肺癌，建議全基因檢測(cè)，需要從更大范圍去匹配藥物（不單指靶向藥物）。

根據(jù)是否為初始檢測(cè)考慮檢測(cè)套餐：有些初診患者，則可以做較為全面的基因檢測(cè)，耐藥后患者則可以做一下耐藥相應(yīng)靶點(diǎn)檢測(cè)。

根據(jù)經(jīng)濟(jì)條件考慮檢測(cè)套餐：基因檢測(cè)當(dāng)然是越全越好，但如果經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)太重，則至少要做到NCCN中包含的11個(gè)靶點(diǎn)。

如果也考慮免疫治療等其他治療，建議做全基因檢測(cè)，主要是由于全基因檢測(cè)除了包含指南推薦的靶向藥相關(guān)基因外，還包含了一些擴(kuò)展基因、正在試驗(yàn)中的基因，免疫指標(biāo)TMB及MSI等。

圖片來自于NCCN2022非小細(xì)胞肺癌指南