細(xì)菌會被化學(xué)梯度所吸引，例如低氧水平或高酸度環(huán)境，而這兩種情況普遍存在于腫瘤組織附近。在腫瘤組織附近注射細(xì)菌來治療癌癥被稱為細(xì)菌介導(dǎo)的腫瘤治療。細(xì)菌會向腫瘤組織中富集，并在腫瘤組織中生長，從而激活患者的免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤。

早在100多年前的20世紀(jì)末，美國外科醫(yī)生威廉·科利（William Coley）就發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌感染能夠?qū)е履[瘤消退，并利用滅活細(xì)菌來對抗惡性腫瘤，這也是人類最初的癌癥免疫治療。

大腸桿菌是一類能夠快速游動的多功能細(xì)菌，可以在從液體到高粘性組織的各種材料中導(dǎo)航，而且它們還具有高度靈敏的傳感能力。在過去的幾十年里，科學(xué)家們一直在尋找進(jìn)一步提高大腸桿菌能力的方法，希望通過為它們配備額外的成分來幫助它們與癌細(xì)胞戰(zhàn)斗。

近日，德國馬克斯·普朗克智能系統(tǒng)研究所（MPI-IS）的研究人員在 Science 子刊 Science Advances 發(fā)表了題為：Magnetically steerable bacterial microrobots moving in 3D biological matrices for stimuli-responsive cargo delivery 的研究論文。

該研究將機(jī)器人技術(shù)與生物學(xué)相結(jié)合，為大腸桿菌裝配人工組件，構(gòu)建出能夠構(gòu)建攜帶藥物分子的可運(yùn)動的生物融合微型機(jī)器人，可在磁場引導(dǎo)下在 3D 生物材料中導(dǎo)航并將抗癌藥物靶向遞送到腫瘤中。

該研究的通訊作者 Metin Sitti 博士表示，具有醫(yī)療功能的基于細(xì)菌的生物融合微型機(jī)器人，有朝一日可以更有效地對抗癌癥，這代表了與我們現(xiàn)在癌癥治療方式不遠(yuǎn)的新方法，醫(yī)用微型機(jī)器人在尋找和破壞腫瘤細(xì)胞方面的效果可能是巨大的。這項(xiàng)研究也是基礎(chǔ)科研造福社會的一個好例子。

生物融合微型機(jī)器人，是將活體微生物（例如細(xì)菌或藻類）與人工組件（例如納米載體）結(jié)合在一起，構(gòu)成一種具有內(nèi)在推進(jìn)、傳感和靶向機(jī)制的自功能微型機(jī)器。在不同類型的微型機(jī)器人中，細(xì)菌驅(qū)動的生物融合微型機(jī)器人脫穎而出，成為醫(yī)療微型機(jī)器人應(yīng)用的理想候選者。

然而，在實(shí)際操作中，向細(xì)菌中添加人工成分并非易事，這涉及了復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，用于設(shè)計生物融合微型機(jī)器人的大多數(shù)技術(shù)也可能對細(xì)菌本身產(chǎn)生不良影響，還可能會干擾細(xì)菌移動或改變其蛋白表達(dá)。目前的細(xì)菌生物融合設(shè)計缺乏高通量和易于構(gòu)建的人工組分，因此構(gòu)建的細(xì)菌融合微型機(jī)器人在推進(jìn)、有效載荷、組織穿透和時空操作方面往往表現(xiàn)不佳。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先將納米脂質(zhì)體（Nanoliposome）連接到大腸桿菌上，納米脂質(zhì)體中已經(jīng)封裝了水溶性化療藥物阿霉素（DOX）。這些納米脂質(zhì)體的磷脂雙分子層中還嵌入了吲哚菁綠（ICG），ICG 是一種醫(yī)用熒光燃料，會在近紅外光照射下熔化。因此，這是一種具有光熱活性的脂質(zhì)體質(zhì)粒，在吸收近紅外光（NIR）后，嵌入在納米脂質(zhì)體的磷脂雙分子層中的 ICG 會熔化并導(dǎo)致脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)變化和脂質(zhì)體內(nèi)裝載的治療藥物的釋放。

研究團(tuán)隊(duì)還將磁性納米顆粒（氧化鐵納米顆粒）附著在細(xì)菌上，在磁場作用下，這些氧化鐵納米顆粒能夠控制并助推大腸桿菌的運(yùn)動。這些納米脂質(zhì)體和磁性納米顆粒均使用難以被破壞的鏈霉親和素（Streptavidin）和生物素（Biotin）復(fù)合物與細(xì)菌鏈接。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了這種細(xì)菌生物融合微型機(jī)器人能夠被磁場精確導(dǎo)航并向腫瘤體釋放化療藥物。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在粘性膠原凝膠（類似于腫瘤組織）中進(jìn)行測試，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在磁場作用下，這些細(xì)菌生物融合微型機(jī)器人能夠穿越不同硬度和孔隙度的膠原凝膠。這表明這些細(xì)菌生物融合微型機(jī)器人可以在磁場引導(dǎo)下在受限和多孔的生物微環(huán)境中穿透和移動。

一旦這些微型機(jī)器人在腫瘤體上聚集，就使用近紅外光（NIR）照射，從而觸發(fā)納米脂質(zhì)體的熔化過程并釋放其攜帶的化療藥物。腫瘤附近低 pH 值的酸性環(huán)境本身也會導(dǎo)致納米脂質(zhì)體破裂，因此藥物會自動在腫瘤附近釋放。

試想一下，將這種基于細(xì)菌的微型機(jī)器人注射到癌癥患者體內(nèi)，在磁場引導(dǎo)下，可以講這些微型機(jī)器人導(dǎo)航到腫瘤，一旦有了足夠多的微型機(jī)器人環(huán)繞著腫瘤，就可以啟動近紅外光照射，觸發(fā)化療藥物的釋放。這不僅可以喚醒免疫系統(tǒng)，還通過釋放化療藥物幫助摧毀腫瘤。這種遞送方式對患者來說是微創(chuàng)、無痛、毒性最小的，而且藥物將在腫瘤中發(fā)揮作用，避免了對身體其他部位的傷害。

總的來說，這項(xiàng)最新研究開發(fā)的細(xì)菌生物融合微型機(jī)器人，其性能優(yōu)于之前報道的基于大腸桿菌的微型機(jī)器人，保留了大腸桿菌本身的運(yùn)動能力，還表現(xiàn)出在磁場引導(dǎo)下通生物材料中導(dǎo)航和定植到腫瘤的能力，然后能夠根據(jù)需要釋放所負(fù)載的抗癌藥物。

總體而言，這里介紹的細(xì)菌生物雜交設(shè)計為多功能醫(yī)療微型機(jī)器人提供了一個系統(tǒng)的、高通量的平臺，可以克服生物障礙并進(jìn)行刺激響應(yīng)的主動釋放治療藥物。