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前言 近些年來(lái)，越來(lái)越多的人希望從通過(guò)對(duì)微/納米的小型物體的靈活操縱建立合理且有效的藥物遞送，從而推動(dòng)微創(chuàng)療法的發(fā)展。通常，這類微型機(jī)器人通常能夠通過(guò)外部刺激，如光[1]，聲[2]，磁[3]等有效推動(dòng)前進(jìn)，直達(dá)靶器官或組織并進(jìn)一步開(kāi)展后續(xù)治療。而在不同類型的微型機(jī)器人中，具有內(nèi)在推動(dòng)力的生物混合型機(jī)器人脫穎而出---細(xì)菌[4]。其高效的鞭毛推進(jìn)力、在難以到達(dá)的身體組織中的導(dǎo)航能力（如厭氧菌的腫瘤靶向能力）以及對(duì)生理和病理生理梯度的感知能力讓其備受青睞。不同尺寸、形狀、材料及功能的人工單元已被用于生物混合微機(jī)器人的設(shè)計(jì)，包括聚合物顆粒、聚合物管[5]、紅細(xì)胞、脂質(zhì)體和納米顆粒。其中，納米脂質(zhì)體（nanoliposomes, NLs）具有較高的貨物裝載效率，同時(shí)具有可調(diào)整的尺寸、表面特性和生物相容性，最近已被用于細(xì)菌生物雜交設(shè)計(jì)，用于輸送各種分子,且通過(guò)調(diào)整磷脂膜特性能夠制備出具有刺激相應(yīng)功能的NLs。此外，磁性材料和納米顆粒（magnetic materials and nanoparticles, mNPs）被廣泛地整合到生物雜交設(shè)計(jì)中，以實(shí)現(xiàn)使用外部場(chǎng)的主動(dòng)磁轉(zhuǎn)向,從而促進(jìn)細(xì)菌機(jī)器人通過(guò)磁力感知在腫瘤基質(zhì)模型中的導(dǎo)航以顯著提高目標(biāo)部位的生物利用率。德國(guó)馬普智能所掌門(mén)Metin Sitti教授課題組創(chuàng)建了一種同時(shí)負(fù)載磁性納米顆粒(mNPs)和載藥納米脂質(zhì)體(DOX- and ICG-loaded NLs)的生物雜交的微型機(jī)器人平臺(tái)，用于外部磁引導(dǎo)的藥物輸送，并能夠克服生物障礙進(jìn)行刺激響應(yīng)的治療型藥物釋放。  圖1. 載藥磁控細(xì)菌機(jī)器人的制備及其在磁性引導(dǎo)下通過(guò)多孔微環(huán)境走向目標(biāo)組織（如腫瘤）的概念示意圖 兩親性醫(yī)用熒光染料，光熱分子吲哚菁綠（indocyanine green, ICG）被負(fù)載在脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層中，化療藥物鹽酸多柔比星（doxorubicin, DOX) 被負(fù)載在脂質(zhì)體的親水中心。成功制備的脂質(zhì)體具有可調(diào)控的光熱效果，且在近紅外光照下升溫在達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也能夠觸發(fā)一定溫度下脂雙層的構(gòu)象變化從而釋放化療藥物DOX；該脂質(zhì)體的另一藥物釋放模式是由于脂質(zhì)雙層的羧基在低pH下發(fā)生質(zhì)子化而發(fā)生相變，破壞了脂雙層結(jié)構(gòu)帶來(lái)的pH響應(yīng)。
圖2. 載藥脂質(zhì)體的制備及溫度（NIR光熱轉(zhuǎn)化）、pH刺激響應(yīng)藥物釋放 由于磁性納米顆粒及載藥脂質(zhì)體的小尺寸，其負(fù)載在細(xì)菌機(jī)器人表面后對(duì)細(xì)菌本身的游動(dòng)速度并未產(chǎn)生明顯影響。從作者隨后的探究過(guò)程可見(jiàn)該微型機(jī)器人能夠有效通過(guò)外部磁場(chǎng)方向的變化而改變游動(dòng)方向；為了證明細(xì)菌生物載體向?qū)嶓w腫瘤遷移具備有效的外部控制潛力，作者通過(guò)構(gòu)筑封閉/模擬血管分支通道兩種條件下進(jìn)行了趨向結(jié)腸腫瘤球的磁引導(dǎo)實(shí)驗(yàn)。顯然該細(xì)菌機(jī)器人不僅能夠保持細(xì)菌固有的游泳速度和運(yùn)動(dòng)能力，而且能夠在各種形式的磁場(chǎng)和流動(dòng)條件下積極引導(dǎo)細(xì)菌生物混合體向腫瘤球定植，這對(duì)于局部藥物輸送是至關(guān)重要的。圖3. 磁控細(xì)菌機(jī)器人隨磁場(chǎng)改變運(yùn)動(dòng)軌跡發(fā)生變化；模擬血流環(huán)境下的磁控機(jī)器人通過(guò)磁引導(dǎo)在腫瘤球中定植 接下來(lái)作者研究了細(xì)菌生物載體在粘彈性和固體環(huán)境（如生物凝膠和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM））中的運(yùn)動(dòng)性能，這對(duì)于到達(dá)深層器官和腫瘤組織是至關(guān)重要的。通過(guò)三種不同模量（軟、中、硬）的膠原蛋白凝膠的構(gòu)筑證明了凝膠的硬度和孔隙率決定了細(xì)菌在密閉空間內(nèi)的定植情況，與較硬和孔隙率較低的凝膠相比，更多的細(xì)菌生物膜滲透和聚集在柔軟和多孔的膠原蛋白凝膠內(nèi)。
圖4.磁性排列的細(xì)菌生物膜對(duì)膠原蛋白凝膠的侵襲；不同磁場(chǎng)條件下凝膠內(nèi)細(xì)菌數(shù)目量化 最后，作者探究了磁性細(xì)菌機(jī)器人在腫瘤球中的光觸發(fā)藥物釋放能力，結(jié)果表明，細(xì)菌表面負(fù)載了光熱轉(zhuǎn)化分子ICG的脂質(zhì)體經(jīng)過(guò)近紅外激光照射后能夠有效釋放其中包含的化療藥物，且該藥物能夠有效滲透入腫瘤球內(nèi)部達(dá)到腫瘤殺傷的效果。該機(jī)制提供了在時(shí)空最佳條件下釋放治療藥物的可能性，最大限度地減少了不需要的分子泄漏，因此與被動(dòng)系統(tǒng)相比實(shí)現(xiàn)了更好的治療效果。圖5. 細(xì)菌機(jī)器人對(duì)腫瘤球體的刺激響應(yīng)性按需給藥 ?綜上，該機(jī)器人具備功能化后保持細(xì)菌生物雜交的運(yùn)動(dòng)能力，三維基質(zhì)穿透能力，以及刺激反應(yīng)性藥物輸送等優(yōu)勢(shì)，且生物膜上的光熱和pH值敏感的脂質(zhì)體載體顯示了一個(gè)多功能和按需遞送的平臺(tái)，通過(guò)近紅外光和pH值激活，允許在目標(biāo)處時(shí)空釋放化學(xué)治療分子。該設(shè)計(jì)方法展示了一個(gè)高效的微觀機(jī)器人平臺(tái)，它能夠克服生理障礙進(jìn)行多功能和刺激性的貨物運(yùn)送。
封面圖來(lái)源：沈藥孫進(jìn)課題組相關(guān)文章 [1] Sridhar, V.;Podjaski, F.;Alapan,
Y.;Kroger, J.;Grunenberg, L.;Kishore, V.;Lotsch, B. V.; Sitti, M. Light-driven
carbon nitride microswimmers with propulsion in biological and ionic media and
responsive on-demand drug delivery. Science
Robotics 2022, 7. [2] Aghakhani, A.;Yasa,
O.;Wrede, P.; Sitti, M. Acoustically powered surface-slipping mobile
microrobots. Proceedings of the National
Academy of Sciences of the United States of America 2020, 117, 3469-3477. [3] Wrede, P.;Degtyaruk,
O.;Kalva, S. K.;Dean-Ben, X. L.;Bozuyuk, U.;Aghakhani, A.;Akolpoglu, B.;Sitti,
M.; Razansky, D. Real-time 3D optoacoustic tracking of cell-sized magnetic
microrobots circulating in the mouse brain vasculature. Science Advances 2022, 8. [4] Alapan, Y.;Yasa,
O.;Yigit, B.;Yasa, I. C.;Erkoc, P.; Sitti, M. Microrobotics and Microorganisms:
Biohybrid Autonomous Cellular Robots. In Annual
Review of Control, Robotics, and Autonomous Systems, Vol 2. N. E. Leonard,
Ed., 2019; pp 205-230. [5] Stanton, M. M.;Park,
B. W.;Vilele, D.;Bente, K.;Faivre, D.;Sitti, M.; Sanchez, S. Magnetotactic
Bacteria Powered Biohybrids Target E. coli Biofilms. Acs Nano 2017, 11, 9968-9978. [6] Akolpoglu, M.
B.;Alapan, Y.;Dogan, N. O.;Baltaci, S. F.;Yasa, O.;Tural, G. A.; Sitti, M.
Magnetically steerable bacterial microrobots moving in 3D biological matrices
for stimuli-responsive cargo delivery. Science
Advances 2022, 8.
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