作者：慕楓

紫杉醇為紅豆杉中提取的天然產(chǎn)物，通過(guò)作用于微管蛋白抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂起效。迄今為止，紫杉醇是目前已發(fā)現(xiàn)的最優(yōu)秀的天然抗癌藥物，它屬于廣譜的化療藥，在乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、胃食管癌等腫瘤治療中都有著很好的臨床療效。

由于傳統(tǒng)的紫杉醇具有高度親脂性，活性成分難溶于水，在制備過(guò)程中使用無(wú)水乙醇、聚氧乙烯蓖麻油等以幫助其溶解，這些有機(jī)溶劑容易使患者出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重者出現(xiàn)過(guò)敏性休克而危及生命。過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)20%-40%。為了有效預(yù)防，在用藥前必須經(jīng)過(guò)皮質(zhì)激素及抗組胺藥的預(yù)處理，紫杉醇在靜脈注射之前需要大量稀釋，滴注時(shí)間至少需維持3小時(shí)以上。

為了克服這一缺陷，白蛋白紫杉醇應(yīng)運(yùn)而生。白蛋白紫杉醇利用獨(dú)特的納米技術(shù)，使疏水性紫杉醇與白蛋白結(jié)合，形成粒徑為130nm左右的納米顆粒。它利用白蛋白天然的獨(dú)特轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，使得紫杉醇更多分布于腫瘤組織，達(dá)到更高的腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度；避免了無(wú)水乙醇、聚氧乙烯蓖麻油等溶解劑的使用，極大程度的減少了過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，使用前無(wú)需抗過(guò)敏預(yù)處理，無(wú)需使用特殊輸液裝置，半小時(shí)就可完成輸液。真正達(dá)到高療效，低毒性。

在有效性和適應(yīng)癥拓展方面，白蛋白紫杉醇成績(jī)斐然。美國(guó)FDA批準(zhǔn)白蛋白紫杉醇用于治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療、轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療。除此之外，日本還批準(zhǔn)其用于轉(zhuǎn)移性胃癌的二線治療。

NCCN指南推薦白蛋白紫杉醇用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、黑色素瘤等疾病的治療。2018年，在中國(guó)CSCO乳腺癌治療指南中，白蛋白紫杉醇率先被推薦用于既往蒽環(huán)類治療失敗的患者，推薦級(jí)別為1A級(jí)。

雖然如此，白蛋白納米紫杉醇作為細(xì)胞毒性藥物仍然具有紫杉醇類似的副作用。白蛋白紫杉醇的副作用是可控的，一般在治療完成后可以得到改善，而且有很多方式可減少或預(yù)防白蛋白紫杉醇的副作用。

紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變以感覺(jué)癥狀較常見(jiàn)，神經(jīng)病變開始于手指和腳趾的遠(yuǎn)端，然后最終到達(dá)踝部、小腿和手腕，甚至是襪子和手套分布中更近端的位置。此外，患者出現(xiàn)感覺(jué)癥狀主要包括：麻木、刺痛、冷誘導(dǎo)的感覺(jué)障礙和神經(jīng)病理性疼痛。紫杉醇類藥物也可導(dǎo)致主要影響近端肌肉的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，其主要癥狀為肢體遠(yuǎn)端無(wú)力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)受損和行走不穩(wěn)等。

雖然運(yùn)動(dòng)癥狀較感覺(jué)癥狀罕見(jiàn)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病的發(fā)病率低，但運(yùn)動(dòng)障礙能夠發(fā)展為癱瘓，使患者徹底的失去運(yùn)動(dòng)能力。其他相對(duì)少見(jiàn)的紫杉醇神經(jīng)毒性表現(xiàn)包括：口周麻木、自主神經(jīng)病變(罕見(jiàn))、紫杉烷相關(guān)急性疼痛綜合征、癲癇發(fā)作、暫時(shí)性腦病、幻肢痛等。

常于化療幾個(gè)療程后出現(xiàn)并進(jìn)行性加重；高劑量時(shí)可在用藥24-72小時(shí)后出現(xiàn)。輕癥可于停藥后數(shù)月內(nèi)改善或痊愈；嚴(yán)重伴疼痛的神經(jīng)病變恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)。輸注藥物期間穿戴冷凍手套或者襪子，可有助于預(yù)防以及減輕紫杉醇藥物相關(guān)神經(jīng)病變。另外，B 族維生素、葉酸和煙酰胺用于治療感覺(jué)異常周圍神經(jīng)病患者。

神經(jīng)病理性疼痛的對(duì)癥治療使用度洛西汀等抗抑郁藥可緩解疼痛等周圍神經(jīng)毒性癥狀。一般1級(jí)或2級(jí)周圍神經(jīng)毒性不需調(diào)整劑量，出現(xiàn)3級(jí)周圍神經(jīng)毒性需要停?治療，直到恢復(fù)至2級(jí)或小于2級(jí)，并在后續(xù)治療中應(yīng)將劑量減到220mg/m2；如再次出現(xiàn)上述重度感覺(jué)神經(jīng)毒性則應(yīng)再將隨后的劑量進(jìn)?步減到180mg/m2。

這是一種劑量限制毒性，主要是白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少。通常發(fā)生在用藥后8~10天。?般很快可恢復(fù)正常。

在260mg/m2每3周用藥組，中性粒細(xì)胞最低值常出現(xiàn)在第1周，恢復(fù)至基線的時(shí)間常為第3周；

在150mg/m2每周用藥組，中性粒細(xì)胞最低值常出現(xiàn)在第2周，恢復(fù)至基線的時(shí)間常為第4周；

在患者中性粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)至>1500/mm2且血小板>100,000/mm2時(shí)，可繼續(xù)給藥；

治療期間如出現(xiàn)重度的中性粒細(xì)胞減少（低于500/mm2達(dá)7日或更長(zhǎng)時(shí)間），應(yīng)在后續(xù)治療時(shí)將劑量減到220mg/m2；

如再次出現(xiàn)上述重度中性粒細(xì)胞減少則應(yīng)再將隨后的劑量進(jìn)一步減到180mg/m2；

患者治療前如患者外周血中性粒細(xì)胞數(shù)低于1500/mm2，不應(yīng)給予本藥治療，可考慮運(yùn)用升白藥緩解。

發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)較少，常見(jiàn)皮膚瘙癢和皮疹，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)非常罕見(jiàn)。?膚癥狀多在開始的?個(gè)療程用藥后2-3天出現(xiàn)，通常在數(shù)天后能??緩解或僅需對(duì)癥處理。

輕度皮疹：可局部使?用復(fù)?醋酸地塞米松軟膏、氫化可的松軟膏；對(duì)皮膚?燥伴瘙癢者，可予薄酚甘油洗劑或苯海拉明軟膏涂抹瘙癢局部；2周后再次評(píng)估，若情況惡化或?明顯改善則按中度毒性處理。

中度皮疹：有瘙癢或其他伴隨癥狀，局部?損<50%體表面積，但主觀癥狀輕，對(duì)?常生活影響不大；局部使?氫化可的松軟膏、紅霉素軟膏等，并?服氯雷他定；?膚干燥伴瘙癢者，可予苯?拉明軟膏；有?覺(jué)癥狀者應(yīng)盡早口服米諾環(huán)素；2周后再?評(píng)估，若情況惡化或?明顯改善則按重度毒性處理。

重度皮疹：嚴(yán)重??泛的皮損，伴有疼痛、疤痕性毀容≥50%體表面積，或發(fā)生?泛性表?剝脫、潰瘍性或?皰性皮炎，或主觀癥狀嚴(yán)重，較大程度影響日常?活。干預(yù)措施基本同中度皮疹，但藥物劑量可適當(dāng)增加；必要時(shí)可予沖擊劑量的甲潑尼龍；可暫時(shí)停藥，待皮疹改善后繼續(xù)用藥，也可按說(shuō)明書減量；若合并感染，則選擇合適的抗生素進(jìn)行治療；若2-4周后不良反應(yīng)仍未充分緩解，則考慮暫停?藥或終?治療。 

發(fā)生在四肢關(guān)節(jié)，發(fā)病率和嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)。通常是短暫性的，在用藥后2-3天出現(xiàn)，幾天后可恢復(fù)。嚴(yán)重情況較少見(jiàn)?？煽紤]自?緩解或?qū)ΠY處理，依據(jù)疼痛分級(jí)，運(yùn)用阿片類藥物或非甾體類止痛藥治療。 

表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉和粘膜炎，一般為輕度和中度。癥狀較輕者可不予處理，停藥后自行緩解。癥狀較重者可視情況選擇服用5-HT3受體拮抗劑。

化療后會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性的脫發(fā)，以頭部最為常見(jiàn)，是接受化療時(shí)常見(jiàn)的副作用。最早見(jiàn)于化療后1~2周，2個(gè)月后達(dá)到高峰，在停止化療后約一個(gè)半月會(huì)重新生長(zhǎng)。

靜脈注射藥物和藥物外滲引起的局部炎癥。反應(yīng)較輕微，且不常見(jiàn)。考慮到可能出現(xiàn)藥液外滲，建議在給藥過(guò)程中密切觀察注射部位的反應(yīng)。

從紫杉樹到紫杉醇，再到白蛋白紫杉醇，科技的發(fā)展、藥物的研發(fā)為腫瘤患者帶來(lái)新的治療選擇和治療機(jī)會(huì)。也許將來(lái)，白蛋白紫杉醇會(huì)被更好的藥物替代，但目前大家所期待的，是讓這個(gè)納米藥物更充分地完成它的歷史使命。