CBCS小紅書(shū)社區(qū)丨王嘉教授：DESTINY-Breast04研究數(shù)據(jù)重磅發(fā)布，重塑乳腺癌抗HER2治療格局

2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)于日前盛大召開(kāi)。DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan）作為新一代ADC藥物的代表，在本次ASCO年會(huì)中熠熠生輝，共有3項(xiàng)研究入選口頭報(bào)告環(huán)節(jié)，4項(xiàng)研究入選壁報(bào)展示環(huán)節(jié)。

其中，DESTINY-Breast04研究憑借其在HER2低表達(dá)不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的突破性研究成果入選本次ASCO年會(huì)Plenary Session，成為今年乳腺領(lǐng)域最為重磅的研究。來(lái)自MSK（斯隆凱特林癌癥紀(jì)念中心）的Shanu Modi教授在Plenary Session進(jìn)行了口頭報(bào)告（LBA3）[1]。

DESTINY-Breast04

“Destiny is not written for us, but written by us”

DESTINY-Breast04是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的注冊(cè)III期試驗(yàn)，評(píng)估了DS-8201 （5.4 mg/kg，1次靜脈注射/3周）與醫(yī)生選擇的化療方案（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇）對(duì)比，在既往接受過(guò)1-2線化療的HER2低表達(dá)不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效及安全性。

研究共入組557例患者，其中HR陽(yáng)性患者499例、HR陰性患者58例，所有患者均為HER2低表達(dá)（HER2 IHC 1+ ; IHC 2+/ISH-）狀態(tài)?；颊咭?（n=373）：1（n=184）的比例隨機(jī)接受DS-8201或化療方案的治療。研究根據(jù)患者HER2 IHC 評(píng)分（IHC 1+ vs IHC 2+/ISH-）；既往化療線數(shù)（1線 vs 2線）；HR狀態(tài)（HR陽(yáng)性患者[既往經(jīng)/未經(jīng)CDK4/6i治療] vs HR陰性患者）進(jìn)行進(jìn)一步分層。

【圖1】研究設(shè)計(jì)

【表1】入組患者基線特征

DESTINY-Breast04 主要研究終點(diǎn)是由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BICR）基于mRECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的HR陽(yáng)性患者人群的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）；關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)包括全人群的PFS、HR陽(yáng)性患者人群的總生存期（OS）與全人群的OS。

在ASCO大會(huì)中公布的研究結(jié)果顯示，在HR陽(yáng)性患者人群中，DS-8201組的中位PFS為10.1個(gè)月，化療組為5.4個(gè)月（HR=0.51，P<0.0001）；DS-8201組的中位OS為23.9個(gè)月，化療組為17.5個(gè)月（HR=0.64，P=0.0028）。

【圖2】HR陽(yáng)性患者人群的PFS與OS獲益情況

在HR陰性患者人群中，DS-8201組的中位PFS為8.5個(gè)月，化療組為2.9個(gè)月（HR=0.46）；DS-8201組的中位OS為18.2個(gè)月，化療組為8.3個(gè)月（HR=0.48）。

【圖3】HR陰性患者人群的PFS與OS獲益情況

在所有患者人群中，DS-8201組的中位PFS為9.9個(gè)月，化療組為5.1個(gè)月（HR=0.50，P<0.0001）；DS-8201組的中位OS為23.4個(gè)月，化療組為16.8個(gè)月（HR=0.64，P=0.001）。

【圖4】全人群的PFS與OS獲益情況

藥物安全性方面，接受DS-8201的患者中，3級(jí)或以上不良事件發(fā)生率為52.6%，而化療組的患者中，3級(jí)或以上不良事件發(fā)生率為67.4%。接受DS-8201治療的患者中有12.1%發(fā)生了與藥物治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病或肺炎。所有患者人群中，5級(jí)不良事件發(fā)生率為0.8%[2]。

DESTINY-Breast04研究結(jié)果證實(shí)，與化療方案相比，無(wú)論患者HR狀態(tài)如何，DS-8201均能顯著提高HER2低表達(dá)不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的PFS和OS，實(shí)現(xiàn)患者生存獲益。

DESTINY-Breast04

為HER2“陰性”乳腺癌治療打開(kāi)新局面

DESTINY-Breast04研究數(shù)據(jù)一經(jīng)公布，在乳腺癌治療領(lǐng)域引起了轟動(dòng)。憑借其在HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者中突破性的療效，DS-8201有望重新定義HER2低表達(dá)晚期乳腺癌的治療。

在目前的臨床治療中，HER2 低表達(dá)會(huì)被歸類(lèi)為HER2陰性，此類(lèi)人群占比約為50%左右，針對(duì)如此大類(lèi)低表達(dá)人群，現(xiàn)有的規(guī)范為根據(jù)其HR狀態(tài)差異給予不同方案的治療。

對(duì)于晚期HR陽(yáng)性患者，各大指南均推薦內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6抑制劑作為一線治療方案，但進(jìn)展后的最佳治療方案仍然不明確。目前，就內(nèi)分泌耐藥的HR陽(yáng)性晚期患者而言化療是常用的治療方案，但獲益十分有限。既往研究中，經(jīng)歷過(guò)二線以上內(nèi)分泌治療耐藥的患者使用艾立布林中位PFS僅為4.2個(gè)月[3]。對(duì)于CDK4/6抑制劑治療失敗的人群，其后續(xù)治療更為棘手，PALOMA-3研究的亞組分析結(jié)果顯示，CDK4/6抑制劑治療進(jìn)展后，使用標(biāo)準(zhǔn)治療的中位TTF僅為4.9個(gè)月[4]。在DESTINY-Breast04研究的DS-8201治療組中， 99.7%（n=330）的HR陽(yáng)性患者既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療；100%（n=331）的患者接受過(guò)至少一次化療。在此背景下，使用DS-8201的患者中位PFS較化療組延長(zhǎng)了4.7個(gè)月（10.1個(gè)月vs 5.4個(gè)月），中位OS較化療組延長(zhǎng)了6.4個(gè)月（23.9個(gè)月vs 17.5個(gè)月）。這意味著DS-8201能為這些患者提供優(yōu)于當(dāng)前化療方案的治療選擇。同時(shí)，在DS-8201治療組中，有70.4%（n=233）的HR陽(yáng)性患者既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑的治療；在此背景下，研究分層分析結(jié)果顯示CDK4/6抑制劑經(jīng)治患者的PFS仍能達(dá)到10.0個(gè)月2，其提示DS-8201能為CDK4/6抑制劑經(jīng)治患者人群帶來(lái)顯著獲益。

而晚期三陰性乳腺癌（TNBC）一線化療進(jìn)展后，二線使用艾立布林、鉑類(lèi)、吉西他濱等化療藥物，患者的PFS小于5個(gè)月，尤其是對(duì)于PD- L1陰性、不存在HRD患者來(lái)講，治療手段極其匱乏，二代測(cè)序（NGS）指導(dǎo)的個(gè)體化治療決策臨床可操作性有限，疾病往往進(jìn)展迅速，預(yù)后差[5-7]。在DESTINY-Breast04研究中，有10.4%（n=58）的患者為HR陰性、HER2低表達(dá)。使用DS-8201的患者相較于化療組，中位PFS延長(zhǎng)了5.6個(gè)月（8.5個(gè)月vs2.9個(gè)月），中位OS延長(zhǎng)了9.9個(gè)月（18.2個(gè)月vs 8.3個(gè)月）。通過(guò)研究數(shù)據(jù)足見(jiàn)DS-8201在晚期HR陰性、HER2低表達(dá)的患者人群中的震撼療效。同時(shí)，這也為T(mén)NBC的治療提供了新的治療靶點(diǎn)，HR陰性、HER2低表達(dá)的TNBC患者也可以接受抗HER2治療。

DESTINY-Breast04研究數(shù)據(jù)的公布，為上述兩類(lèi)患者打開(kāi)了新的治療局面。將“HER2低表達(dá)（HER2 IHC 1+ ; IHC 2+/ISH-）”人群剝離出傳統(tǒng)定義的HER2陰性人群，可對(duì)此類(lèi)患者帶來(lái)延長(zhǎng)生存的希望。

DESTINY-Breast04

有望重新定義乳腺癌治療分型

在目前的乳腺癌分型中，HER2低表達(dá)暫未被單獨(dú)列為一個(gè)治療分型[8]。一項(xiàng)對(duì)于HER2高表達(dá)、低表達(dá)和零表達(dá)乳腺癌三個(gè)亞型的研究分析結(jié)果顯示：不同HER2亞型乳腺癌之間存在復(fù)雜的基因遺傳異質(zhì)性，HER2低表達(dá)人群與HER2高表達(dá)、零表達(dá)人群具有諸多不同。隨著乳腺癌治療藥物的發(fā)展與迭代，更為精準(zhǔn)的治療勢(shì)必會(huì)成為乳腺癌治療發(fā)展的趨勢(shì)9。

DESTINY-Breast04研究所獲得的突破性研究成果為HER2低表達(dá)成為獨(dú)立治療分型奠定了數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，為HER2低表達(dá)患者的精準(zhǔn)治療開(kāi)辟了一條新的道路。正如本次ASCO大會(huì)Plenary Session中，來(lái)自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Patricia LoRusso教授給予的個(gè)人評(píng)價(jià)：基于DESTINY-Breast04研究，改變HER2低表達(dá)患者的臨床實(shí)踐是“絕對(duì)需要的”。（Should standard of care for patients with HER2-low BC change as a result of DB-04? ABSOLUTELY?。{借DS-8201出色的療效，HER2低表達(dá)被單獨(dú)列為一個(gè)治療分型指日可待，DS-8201可以作為更合適的治療方案為HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者帶來(lái)實(shí)質(zhì)性獲益。

不僅如此，DS-8201在HR陽(yáng)性晚期乳腺癌治療的更多探索正在進(jìn)行，DESTINY-Breast06研究是一項(xiàng)評(píng)估DS-8201聯(lián)合化療治療內(nèi)分泌耐藥的HR陽(yáng)性、HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效及安全性的III期臨床研究，除HER2低表達(dá)的人群外，DESTINY-Breast06研究還將探索DS-8201在HER2 IHC0患者中的獲益情況，為進(jìn)一步解決HR陽(yáng)性患者內(nèi)分泌治療耐藥問(wèn)題助力。

DS-8201如此優(yōu)異的療效得益于其創(chuàng)新的ADC藥物作用機(jī)制。DS-8201采用可裂解的GGFG四肽連接子將具有滲透性的高活性載藥Dxd與曲妥珠單抗通過(guò)半胱氨酸偶聯(lián)，其可帶來(lái)強(qiáng)效的旁觀者效應(yīng)和較高藥物抗體比（DAR）。旁觀者效應(yīng)正是DS-8201在HER2低表達(dá)擁有如此顛覆性療效的關(guān)鍵，被釋放的載藥在穿透細(xì)胞膜殺傷周?chē)目乖?yáng)性癌細(xì)胞的同時(shí)，還能殺傷抗原陰性的癌細(xì)胞。

縱觀DESTINY-Breast系列研究，DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast02研究相繼確認(rèn)了DS-8201在HER2陽(yáng)性乳腺癌的后線治療、T-DM1耐藥后的二線治療地位；DESTINY-Breast03研究作為首個(gè)頭對(duì)頭對(duì)比ADC藥物（DS8201和T-DM1）治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的研究，鞏固了DS-8201在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線治療的地位；本次ASCO大會(huì)公布的DESTINY-Breast04研究已全文發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（The New England Journal of Medicine，NEJM），有望重塑抗HER2治療格局。

ASCO會(huì)場(chǎng)中連綿不斷的掌聲和近幾日各類(lèi)媒體的“刷屏”，足見(jiàn)DESTINY-Breast04研究結(jié)果的顛覆性。有幸見(jiàn)證這一歷史，是我們這代人的榮幸。

參考文獻(xiàn)：

[1] 2022 ASCO Annual Meeting. https://meetings.

[2] S. Modi, et al. The NEJM(22): NEJMoa2203690

[3] Tolaney SM, et al. JAMA Oncol. 2020 Oct 1;6(10):1598-1605.

[4] Turner NC, et al. N Engl J Med. 2018 Nov 15;379(20):1926-1936

[5] Pivot, X, et al. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1525-31.

[6] Isakoff, S. J. , et al. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1902-9.

[7] Vernieri C, et al. Clin Breast Cancer. 2019 Apr;19(2):e306-e318

[8] 2021 Lancet Oncol: PMID 34252375

[9] Ning Liao et al. BMC Medicine volume 20, Article number: 142 (2022)

王嘉 教授

副主任醫(yī)師、副教授、碩士研究生導(dǎo)師、醫(yī)學(xué)博士、博士后

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院乳腺外科 副主任

中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)乳腺學(xué)組青委會(huì)委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)青年專(zhuān)家

遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺外科分會(huì)常委

中國(guó)人體健康科技促進(jìn)會(huì)乳腺疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委

中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)青委會(huì)委員

中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)乳腺病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)乳腺癌多學(xué)科診療學(xué)組委員

中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)修復(fù)重建外科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)美容外科分會(huì)委員

JCO中文版青年編委

全球衛(wèi)生部后備人才庫(kù)

遼寧省細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)乳腺腫瘤精準(zhǔn)治療與臨床科研專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

遼寧省生命科學(xué)學(xué)會(huì)乳腺疾病微創(chuàng)診斷及治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)青委會(huì)副主任委員