前言

15-20%的缺血性卒中或短暫性缺血性發(fā)作患者發(fā)現(xiàn)頸動脈粥樣硬化性疾病，頸內(nèi)動脈狹窄≥50%或更嚴(yán)重。然而，在一個病例系列中，認(rèn)為僅有 8% 的缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者頸動脈狹窄是導(dǎo)致癥狀的根本原因。頸動脈狹窄的全球患病率估計為男性 1.8%，女性 1.2%，年齡在 30-79 歲之間。男性的患病率從 30-34 歲的 0.5% 到 75-79 歲人群中的6.9 %，而女性中的患病率從 30-34 歲人群的 0.3% 到 75-79 歲人群的 4.3% 不等。

盡管有大量現(xiàn)有證據(jù)，但仍有許多對有癥狀和無癥狀頸動脈疾病管理的擔(dān)憂。加強藥物治療降低了與動脈粥樣硬化相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，這引發(fā)了對許多患者頸動脈血運重建的獲益的質(zhì)疑。然而，除了測量狹窄程度外，動脈粥樣硬化斑塊形態(tài)學(xué)成像已經(jīng)改善了對卒中風(fēng)險患者的識別，這些患者更可能受益于頸動脈血管重建術(shù)，包括一些既往認(rèn)為沒有卒中風(fēng)險的患者。最后，盡管選擇頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)或支架植入術(shù)治療癥狀性頸動脈狹窄的依據(jù)是大量隨機試驗的證據(jù)，但自這些試驗報道以來，頸動脈支架植入術(shù)在過去十年中取得了重要的技術(shù)進步，支架植入術(shù)在無癥狀頸動脈狹窄中的作用仍不確定。令人擔(dān)憂的是，許多患者在接受頸動脈血管重建術(shù)時沒有良好的療效證據(jù)。因此，我們認(rèn)為對頸動脈粥樣硬化管理實踐的科學(xué)基礎(chǔ)進行回顧是必要的。在這篇綜述中，我們討論了藥物和有創(chuàng)性治療的現(xiàn)有證據(jù)，強調(diào)了風(fēng)險預(yù)測和治療的進展，并指出了仍然存在不確定性和正在進行的研究領(lǐng)域，為現(xiàn)在和未來的個性化治療決策提供了基礎(chǔ)。頸動脈的非動脈粥樣硬化性疾病，如夾層或纖維肌肉發(fā)育不良以及顱內(nèi)動脈粥樣硬化，在這篇綜述中不會涉及。

動脈粥樣硬化多發(fā)生在頸動脈分叉處，累及頸總動脈遠(yuǎn)端和頸內(nèi)動脈近端;較少的情況下，頸總動脈的起點和顱內(nèi)頸動脈海綿竇段也會受累。頸動脈狹窄引起卒中或短暫性缺血發(fā)作的最重要機制是動脈粥樣硬化斑塊破裂，隨后局部形成血栓或斑塊碎片栓塞（圖 1）。斑塊中的炎性反應(yīng)在此過程中具有重要作用。其他公認(rèn)的卒中機制包括血栓從顱外動脈到顱內(nèi)動脈遷移或栓塞，以及血流動力學(xué)障礙（即腦灌注減少）。傳統(tǒng)上推斷為頸動脈疾病導(dǎo)致的同側(cè)頸動脈區(qū)域卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，狹窄至少為50% 。然而，狹窄程度較輕的動脈粥樣硬化斑塊也可能會導(dǎo)致栓塞性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作。通常定義癥狀性頸動脈狹窄為在過去6個月內(nèi)引起同側(cè)眼缺血事件(短暫性單眼盲或黑蒙，或視網(wǎng)膜梗死)或大腦半球(短暫性缺血發(fā)作或卒中)的癥狀。當(dāng)確定大動脈粥樣硬化為短暫性腦缺血發(fā)作的根本原因時，在所有引起早期復(fù)發(fā)性卒中病因中風(fēng)險最高。

圖 1：頸動脈狹窄引起的卒中的病理生理學(xué)

最佳藥物治療

最佳的藥物治療和生活方式的改變是有效管理頸動脈疾病的基礎(chǔ)，適用于所有患者（表 1）。無癥狀頸動脈狹窄患者推薦低劑量阿司匹林治療，從整體上預(yù)防心血管事件是合理的。低劑量利伐沙班(2.5 mg，每日2次)和阿司匹林聯(lián)合治療對于穩(wěn)定的動脈粥樣硬化疾病患者(包括無癥狀的頸動脈狹窄患者)的卒中和其他心血管事件的長期預(yù)防優(yōu)于阿司匹林單藥治療。

表1：頸動脈疾病的最佳藥物管理

有癥狀的頸動脈狹窄導(dǎo)致近期輕微卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者可從首次事件后阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療 3 周至 3 個月或阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療 30 天的急性期雙重抗血小板治療中獲益，隨后抗血小板單藥治療。既往，與其他原因?qū)е碌淖渲邢啾?，替格瑞洛和阿司匹林雙重抗血小板治療對癥狀性大動脈粥樣硬化更有效，盡管這一發(fā)現(xiàn)與氯吡格雷和阿司匹林治療的情況并不相同。研究表明，在沒有藥物控制的情況下，心房顫動和頸動脈疾病共存會增加研究人群卒中的風(fēng)險。然而，在每日一次口服直接因子 Xa 抑制利伐沙班與維生素 K 拮抗劑華法林用于預(yù)防心房顫動卒中和栓塞的試驗（也稱為 ROCKET AF）中，比較利伐沙班與華法林在房顫患者中，同時存在頸動脈疾病并沒有增加卒中的風(fēng)險。因此，沒有證據(jù)支持在房顫合并無癥狀頸動脈狹窄患者的口服抗凝劑中加用阿司匹林。然而，有癥狀的頸動脈狹窄合并心房顫動的個體患者具有發(fā)生動脈粥樣硬化栓塞的高風(fēng)險（例如，臨床或影像學(xué)證實重復(fù)同側(cè)栓塞，或斑塊不穩(wěn)定的影像學(xué)特征）可能會暫時受益于在口服抗凝治療中添加抗血小板治療， 預(yù)防頸動脈血運重建前的早期復(fù)發(fā)性卒中。

高血壓患者的血壓控制、糖尿病患者的血糖控制、戒煙和減輕體重是頸動脈疾病藥物管理的其他重要部分。大多數(shù)頸動脈狹窄患者可耐受降壓。如果在進行降壓治療時出現(xiàn)了血流動力學(xué)障礙的癥狀，可以根據(jù)臨床判斷，在個別患者中選擇更高的血壓目標(biāo)。

癥狀性頸動脈狹窄的血運重建

頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)對癥狀性頸動脈狹窄患者的獲益是在上個世紀(jì)的最后二十年確立的。在北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗 (NASCET) 中，嚴(yán)重癥狀性頸動脈狹窄（≥70% 管腔狹窄）患者發(fā)生任何同側(cè)卒中（包括圍手術(shù)期事件）的 2 年風(fēng)險從 26% 降低到 9% (p<0·001)。中度狹窄患者（50-69%）也觀察到適度獲益，5 年后卒中風(fēng)險從 22.2% 降低到 15.7%（p=0·045）。在歐洲頸動脈手術(shù)試驗 (ECST) 中，動脈內(nèi)膜切除術(shù)僅在有癥狀的頸動脈狹窄＞80% 或更嚴(yán)重患者中預(yù)防卒中，但血管造影對狹窄程度的測量在試驗之間存在差異。在對 NASCET、ECST 和較小的退伍軍人事務(wù)部試驗的匯總分析中，使用 NASCET 方法對 ECST 血管造影進行了重新分析，嚴(yán)重（≥70%）狹窄患者的動脈內(nèi)膜切除術(shù)絕對 5 年風(fēng)險降低了 15.9%， 中度（50-69%）狹窄患者為 4.6%。因此，6 名有嚴(yán)重癥狀性狹窄的患者或 22 名有中度癥狀性狹窄的患者必須在 5 年后接受手術(shù)以預(yù)防 1 次同側(cè)卒中（需要治療的人數(shù)）。此外，顱外-顱內(nèi)搭橋手術(shù)不能有效預(yù)防頸動脈閉塞患者的卒中。

Cochrane在2020年更新了一項關(guān)于頸動脈支架植入術(shù)與動脈內(nèi)膜切除術(shù)的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，其中包括上述大型試驗的數(shù)據(jù)。對5184例癥狀性頸動脈狹窄患者的分析顯示，支架植術(shù)和內(nèi)膜切除術(shù)的手術(shù)性卒中或死亡的平均風(fēng)險分別為7.3%和4.4%，導(dǎo)致隨機效應(yīng)比值比(or)為1.74 (95% CI 1.302.33;P =0·0002)，在所有參與試驗的人群中均支持內(nèi)膜切除術(shù)。

無癥狀頸動脈狹窄的血運重建

現(xiàn)代藥物治療降低卒中風(fēng)險可能使許多無癥狀性頸動脈狹窄患者無需再進行血管重建，也可能使一些癥狀性頸動脈狹窄患者無需再進行血管重建。然而，頸動脈血運重建的手術(shù)相關(guān)風(fēng)險也有所下降。卒中風(fēng)險的這種下降導(dǎo)致了幾項正在進行的試驗，研究在最佳藥物治療的背景下，頸動脈血運重建與單獨藥物治療目前相比的獲益（表 2）。

表 2：正在進行的頸動脈血運重建隨機試驗

血管重建的技術(shù)方面

與卒中相比，心肌梗死與手術(shù)相關(guān)的臨床表現(xiàn)較為罕見，在支架植術(shù)患者中發(fā)生率為0.3% ~ 0.5%，在動脈內(nèi)膜切除術(shù)患者中發(fā)生率為0.6% ~ 0.9%。在CREST試驗中，發(fā)病率最高，在該試驗中，患者在治療前后常規(guī)進行心肌酶和心電圖篩查，心肌梗死定義為血清心肌酶水平的升高，并伴有典型的胸痛或與心肌缺血相一致的心電圖變化。根據(jù)這一定義，頸動脈支架組發(fā)生圍手術(shù)期生化心肌梗死的風(fēng)險為1.1%，頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)組為2.3%。在CREST研究人群中發(fā)生的42例圍手術(shù)期心肌梗死中，15例(36%)是無癥狀的。

臨床試驗一致表明，在癥狀性頸動脈狹窄患者中，血管重建術(shù)后長期卒中復(fù)發(fā)率(不包括手術(shù)相關(guān)事件)非常低，動脈內(nèi)膜切除術(shù)和支架植入術(shù)之間沒有顯著差異。例如，在 ICSS 中，支架組 5 年同側(cè)卒中風(fēng)險為 4.7%，內(nèi)膜切除組為 3.4%。在 CREST 試驗納入的癥狀性頸動脈狹窄患者中，支架組 10 年同側(cè)卒中發(fā)生率為 6.9%，動脈內(nèi)膜切除組為5.6%。在對比較支架與動脈內(nèi)膜切除術(shù)治療癥狀性頸動脈狹窄的四項最大試驗的匯總分析中，兩個治療組術(shù)后同側(cè)卒中的年風(fēng)險為 0.6%。

在CREST中，有癥狀和無癥狀頸動脈狹窄患者的術(shù)后事件發(fā)生率是相同的，支架植入術(shù)和動脈內(nèi)膜切除術(shù)之間沒有顯著差異，這表明初始癥狀狀態(tài)與手術(shù)性卒中風(fēng)險相關(guān)，但與血運重建后卒中復(fù)發(fā)的長期風(fēng)險無關(guān)。同樣，在ACT-1和ACST-2試驗中無癥狀頸動脈狹窄患者中，支架植入術(shù)和動脈內(nèi)膜切除術(shù)之間的長期卒中發(fā)生率沒有顯著差異。在ACST-2中，術(shù)后腦卒中發(fā)生率非常低，據(jù)報道，兩組同側(cè)致死性或致殘性卒中的累積 5 年風(fēng)險為 0.6%，支架組中任何嚴(yán)重程度的同側(cè)卒中為2.1%，而動脈內(nèi)膜切除術(shù)組為1.0%。

再狹窄

在隨機對照試驗中，定期用超聲對患者進行隨訪，可獲得治療后再發(fā)狹窄的證據(jù)。雖然超聲標(biāo)準(zhǔn)不同，但這些試驗大多報道支架植入術(shù)和內(nèi)膜切除術(shù)在長期發(fā)生嚴(yán)重再狹窄或閉塞方面沒有顯著差異，治療后5 -10年的累積風(fēng)險在支架植入術(shù)組為5% - 12%，內(nèi)膜切除術(shù)組為8% - 10%。然而，中度或重度的再狹窄(50%)在支架治療患者中更為常見。

單純藥物治療對腦卒中風(fēng)險的預(yù)測

對于無癥狀頸動脈狹窄患者，雙功能超聲的許多特征與腦血管事件風(fēng)險增加有關(guān)，包括狹窄程度和進展、斑塊回聲，尤其是斑塊表面附近的回聲區(qū)域。此外，經(jīng)顱多普勒超聲在無癥狀頸動脈狹窄同側(cè)的大腦中動脈中檢測到微栓子信號會使卒中風(fēng)險增加約6倍。經(jīng)顱多普勒超聲評估的嚴(yán)重有癥狀或無癥狀頸動脈狹窄遠(yuǎn)端腦血管儲備減少也增加了腦血管事件的風(fēng)險。2017 年歐洲血管外科學(xué)會 (ESVS) 指南建議，僅僅在存在與卒中風(fēng)險增加相關(guān)的一項或多項影像學(xué)或臨床特征時，才考慮對無癥狀頸動脈狹窄患者進行血運重建。然而，這些研究在選擇患者方面的價值尚未在臨床試驗的背景下顯示出來，并且在研究之外，目前很少有臨床醫(yī)生使用斑塊成像來選擇患者進行血運重建。我們預(yù)計這種做法將在未來發(fā)生變化。

頸動脈支架或內(nèi)膜切除術(shù)的選擇

結(jié)合多個試驗的隨機數(shù)據(jù)，可以進行充分有力的亞組分析，以研究支架植術(shù)與內(nèi)膜切除術(shù)的相對效果在患者組之間是否存在差異。對頸動脈狹窄試驗合作組織的四項主要試驗的個體患者數(shù)據(jù)進行匯總分析，比較了有癥狀的頸動脈狹窄患者的兩種治療方法，結(jié)果表明，接受支架治療的患者卒中或死亡的風(fēng)險隨著年齡的增長而顯著增加，但這一發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜切除術(shù)并非如此。相比之下，年齡對手術(shù)后發(fā)生卒中的風(fēng)險幾乎沒有影響。年齡越大，頸動脈支架置入術(shù)中與手術(shù)相關(guān)的卒中風(fēng)險增加的原因尚不完全清楚。更困難的血管解剖、主動脈弓和主動脈上動脈的動脈粥樣硬化負(fù)荷增加、更不穩(wěn)定的斑塊或在較高年齡時補償圍手術(shù)期栓塞的能力較差是可能的機制。因此，2017年ESVS指南以及歐洲卒中組織(ESO)的2021年指南建議，除非在手術(shù)不可行或手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險高的特殊情況下，盡量不要對70歲以上的有癥狀的頸動脈狹窄患者進行支架植入。對于年齡小于 70 歲的患者，如果沒有其他支架植入禁忌癥，頸動脈支架置入術(shù)是一種合適的選擇。

主動脈上動脈的解剖特征也可能增加支架植入期間卒中的風(fēng)險。例如，在 ICSS-MRI 子研究中，頸內(nèi)動脈狹窄成角 60° 或更高會使圍手術(shù)期腦梗死的風(fēng)險增加4倍，但對動脈內(nèi)膜切除術(shù)的風(fēng)險沒有顯著影響。

癥狀性頸動脈狹窄患者血運重建的時機

高手術(shù)風(fēng)險患者的血運重建

頸內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄，通常位于頸部頸動脈分叉處，是缺血性卒中的常見原因。早期試驗報道，重度癥狀性頸動脈狹窄患者行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)可顯著降低卒中風(fēng)險，中度癥狀性頸動脈狹窄患者和無癥狀性頸動脈狹窄患者可獲得適度獲益。動脈粥樣硬化藥物治療的進步和風(fēng)險因素控制的改善可能會降低手術(shù)的獲益。識別接受藥物治療時卒中風(fēng)險增加的患者，特別是有中度癥狀或無癥狀狹窄的患者，對于改善長期預(yù)防卒中的最佳策略的選擇至關(guān)重要。使用MRI和其他方法對頸動脈斑塊成進行成像，在患者選擇中可能會有越來越重要的作用。

未來的研究應(yīng)基于豐富的影像學(xué)數(shù)據(jù)的風(fēng)險模型，改進對有卒中風(fēng)險并受益于血管重建的頸動脈狹窄患者的選擇。需要新的試驗來證明頸動脈支架近期的技術(shù)進步是否已經(jīng)將手術(shù)安全性提高到與動脈內(nèi)膜切除術(shù)相同的水平。最后，新出現(xiàn)的抗血栓和降脂藥物可能會進一步降低頸動脈疾病患者卒中和其他血管事件的總體風(fēng)險。