撰文：重慶醫(yī)科大學(xué) Krystal

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

免疫衰老是一種不可避免的現(xiàn)象，它涉及免疫系統(tǒng)隨著年齡的增長而發(fā)生的重塑。65歲以上的個體感染、癌癥發(fā)病率更高、疾病死亡率增加，并且疫苗效力降低。目前，尚無有效的治療措施可用于改善免疫衰老。

日前，發(fā)表在《International journal of molecular sciences》上的一篇綜述[1]， 總結(jié)了間充質(zhì)干細(xì)胞療法對抗免疫衰老的潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞療法是一種有希望的方式來恢復(fù)老化的免疫系統(tǒng)，間充質(zhì)干細(xì)胞可以安全地減少炎癥標(biāo)志物，恢復(fù) T 細(xì)胞庫，改善炎癥性疾病的組織病理學(xué)。

隨著年齡的增長，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 的衰老被認(rèn)為是免疫力下降的原因之一。因此，研究認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞的離體擴(kuò)增和優(yōu)化注射劑量對于維持和增強(qiáng)間充質(zhì)干細(xì)胞在體內(nèi)的作用是必要的。

據(jù)聯(lián)合國推測，2019年至2050年，65歲及以上的人口數(shù)量將翻一番。當(dāng)下，全球人口老齡化正在加速，與年齡相關(guān)的疾病也變得越來越普遍。其中，衰老也包括了免疫系統(tǒng)的退化，稱為免疫衰老。

由于免疫力退化，老年人群更容易受到嚴(yán)重的感染，與年輕患者相比，65-74歲的老年人感染社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險增加了21%，菌血癥和敗血癥在老年人中也更為普遍。其次，作為衰老的直接結(jié)果，免疫系統(tǒng)處于持續(xù)的亞臨床炎癥狀態(tài)，這種狀態(tài)可進(jìn)一步加劇多種疾病，包括心血管疾病（心肌梗塞、高血壓、動脈粥樣硬化）、認(rèn)知障礙（阿爾茨海默病、帕金森?。㈩愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和代謝疾?。↖I型糖尿病）等。

目前，有一些措施可以延緩衰弱的發(fā)作并改善與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)病率，但仍沒有針對免疫衰老的明確治療方案。

大量的體內(nèi)和體外研究證明，間充質(zhì)干細(xì)胞具有低免疫原性、優(yōu)異的免疫調(diào)節(jié)功能、歸巢能力，以及通過多能分化和旁分泌來再生受損組織。間充質(zhì)干細(xì)胞是多能祖細(xì)胞，可從骨髓、脂肪組織、牙齒組織、皮膚和圍產(chǎn)期組織（臍帶和胎盤）中分離。間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化為脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞。

盡管間充質(zhì)干細(xì)胞不分化為免疫細(xì)胞，但間充質(zhì)干細(xì)胞為造血干細(xì)胞 (HSCs) 分化為骨髓和淋巴樣細(xì)胞（本質(zhì)上是免疫細(xì)胞）提供了支持性的微環(huán)境。這種特殊的環(huán)境通過控制造血干細(xì)胞的增殖和凋亡活動來維持造血干細(xì)胞的壽命，從而發(fā)揮重要的作用。

表1（來自文獻(xiàn)[1]）：顯示了與炎癥性疾病和衰老相關(guān)的潛在“炎癥標(biāo)志物”，這些標(biāo)志物可用于驗(yàn)證間充質(zhì)干細(xì)胞治療的功效。

一些證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的改善作用不是通過直接植入和細(xì)胞替代，而是通過旁分泌方式和直接的細(xì)胞間接觸[2-3]。間充質(zhì)干細(xì)胞分泌可溶性旁分泌因子，其中IL-10是一種抗炎和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，IL-6 和 IL-8與間充質(zhì)干細(xì)胞組織修復(fù)潛力有關(guān)，TGF-β能夠促進(jìn)CD8+ T 細(xì)胞和Treg細(xì)胞的發(fā)育，同時抑制Th1。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞還表達(dá)FasL和PD-L1 以進(jìn)行接觸依賴性抑制以誘導(dǎo) T 細(xì)胞凋亡。

關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞療法在老化的免疫系統(tǒng)領(lǐng)域的臨床應(yīng)用，未來臨床發(fā)展仍然需要考慮諸多因素。在未來的臨床應(yīng)用與轉(zhuǎn)化上，干細(xì)胞療法需要注射大量細(xì)胞，因此首先需要考慮的是臨床副作用等風(fēng)險因素。不過，有研究認(rèn)為從間充質(zhì)干細(xì)胞中提取的外泌體可以通過減少NK 細(xì)胞數(shù)量和TNF-α 轉(zhuǎn)錄來規(guī)避副反應(yīng)，并仍然發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能[3]。

表2（來自文獻(xiàn)[1]）：2017-2021年間充質(zhì)干細(xì)胞對免疫系統(tǒng)影響的臨床研究總結(jié)。

此外，用于移植的間充質(zhì)干細(xì)胞的最佳劑量仍然需要進(jìn)一步探討。盡管研究報告指出使用高達(dá) 12 億個細(xì)胞的劑量是安全的，然而，較高的劑量并不表示較高的治療效果，因?yàn)橐恍┭芯繄蟾媪溯^低劑量組得到了更好的臨床結(jié)果。因此，未來對有效改善免疫系統(tǒng)衰老的間充質(zhì)干細(xì)胞的最小有效劑量需要更多的研究。

表3（來自文獻(xiàn)[1]）：總結(jié)了在病理疾病模型中報告 MSC 移植對免疫系統(tǒng)影響的體內(nèi)數(shù)據(jù)。

目前，有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞對免疫系統(tǒng)影響的數(shù)據(jù)主要來自動物研究。此外，在不同的動物模型和實(shí)驗(yàn)條件下觀察到的結(jié)果也存在差異。因此未來仍然需要開展更多的研究來探討間充質(zhì)干細(xì)胞對免疫細(xì)胞的影響。隨著臨床研究結(jié)果的不斷輸出，相信未來間充質(zhì)干細(xì)胞在逆轉(zhuǎn)免疫系統(tǒng)老化領(lǐng)域?qū)⒛馨l(fā)揮更大的臨床作用。