列線圖，也叫諾莫圖，在腫瘤研究的文章中隨處可見(jiàn)，只要是涉及預(yù)后建模的文章，展示模型效果除了ROC曲線，也就是列線圖了。那么列線圖究竟是什么，列線圖怎么得到，從圖中我們可以得到哪些信息，帶著這些問(wèn)題，我們來(lái)閱讀下面的這篇文獻(xiàn)，地址如下

>https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC4465353/

1. 列線圖的定義

列線圖是腫瘤預(yù)后評(píng)估的常用工具，在醫(yī)學(xué)和腫瘤相關(guān)的期刊雜志上隨處可見(jiàn)。典型的做法是首先篩選患者的生物學(xué)特征和臨床指標(biāo)構(gòu)建一個(gè)預(yù)后模型，然后用列線圖對(duì)該模型進(jìn)行可視化。所以列線圖是預(yù)后模型的可視化形式，是回歸公式的可視化，一個(gè)典型的列線圖如下所示

在列線圖中，對(duì)于模型中的每一個(gè)自變量，不論是離散型還是連續(xù)型變量，都會(huì)給出一個(gè)表征該變量取值范圍的坐標(biāo)軸，在最上方有一個(gè)用于表征變量作用大小的軸，叫做Points, 每個(gè)變量通過(guò)自身取值范圍的坐標(biāo)軸的位置可以映射到該軸上，從而獲得對(duì)應(yīng)的作用大小的點(diǎn)數(shù)，比如size為5時(shí)，對(duì)應(yīng)的points為30左右。

對(duì)于一個(gè)特定的患者，將各個(gè)自變量的值映射到points軸上，然后累加，即可得到total points, 從而根據(jù)total points軸和因變量坐標(biāo)軸的位置關(guān)系，得到具體的因變量的值。比如上圖中total points為140時(shí)，對(duì)應(yīng)的2年期的無(wú)復(fù)發(fā)生存率為20%。

通過(guò)列線圖，可以為每個(gè)患者提供一個(gè)精確的數(shù)字化的生存或者風(fēng)險(xiǎn)概率，可以輔助臨床醫(yī)生進(jìn)行決策，體現(xiàn)了個(gè)體化醫(yī)療的思想。

2. 列線圖的構(gòu)建

構(gòu)建列線圖，其實(shí)就是構(gòu)建預(yù)后模型，首選要明確以下3個(gè)模型

1. question，明確要研究的臨床問(wèn)題，其實(shí)就是確定自變量，要研究患者的哪些生物學(xué)指標(biāo)，比如銅死亡或者鐵死亡基因，哪些臨床指標(biāo)

2. population，選擇合適的隊(duì)列，建模需要患者的生物學(xué)指標(biāo)和臨床特征，生存信息，這些數(shù)據(jù)從哪里來(lái)，公共數(shù)據(jù)庫(kù)還是自己積累的隊(duì)列數(shù)據(jù)。為了更好的擬合模型，是準(zhǔn)備了單個(gè)隊(duì)列還是有多個(gè)隊(duì)列信息，來(lái)檢驗(yàn)?zāi)Ｐ托Ч?/span>

3. outcome，明確臨床結(jié)局，比對(duì)通過(guò)建模研究患者預(yù)后的生存時(shí)間，還是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等，選擇OS, RFS等臨床結(jié)局

步驟1和3確定了模型的自變量和因變量，通過(guò)步驟2確定了用于分析和建模的數(shù)據(jù)，就可以開(kāi)始建模了。第一步是變量篩選，通過(guò)合適的方法選取用于建模的自變量集合，自變量太少會(huì)欠擬合，過(guò)多又容易出現(xiàn)過(guò)擬合的方法，因此變量篩選步驟非常的重要，顯著影響模型效果。注意，樣本的數(shù)量應(yīng)該是自變量個(gè)數(shù)的10倍以上。

經(jīng)過(guò)篩選，確定了用于建模的自變量集合之后，下一步就是確定模型，最常用的就是cox等比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型了。首先用訓(xùn)練集數(shù)據(jù)建模，然后用額外的驗(yàn)證集或者交叉驗(yàn)證的方法進(jìn)行評(píng)估。

3. 模型的性能

驗(yàn)證模型性能，最佳實(shí)踐是用多個(gè)隊(duì)列數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，所以一般需要三個(gè)數(shù)據(jù)集

1. 訓(xùn)練集

2. 內(nèi)部驗(yàn)證集

3. 外部驗(yàn)證集

通過(guò)驗(yàn)證，可以發(fā)現(xiàn)模型過(guò)擬合等問(wèn)題，從而采取減少變量等措施來(lái)改進(jìn)模型。模型構(gòu)建好之后，我們還要進(jìn)一步評(píng)估模型的性能，這個(gè)模型性能有多好，是不是可以接受，才是就需要借助特定的性能指標(biāo)，主要有一下幾種

1）discrimination

區(qū)分度，描述一個(gè)模型正確區(qū)分發(fā)生了對(duì)應(yīng)臨床結(jié)局和沒(méi)有發(fā)生臨床結(jié)局患者的能力，用concordance index來(lái)表征，簡(jiǎn)稱CI, 其本質(zhì)就是ROC曲線下面積AUC，取值范圍為0.5-1。

2）Calibration

校準(zhǔn)度，描述一個(gè)模型預(yù)測(cè)個(gè)體發(fā)生臨床結(jié)局的概率的準(zhǔn)確性。在實(shí)際應(yīng)用中，通常用校準(zhǔn)曲線來(lái)表征。校準(zhǔn)曲線展示了模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際值之間的偏差，一個(gè)典型的校準(zhǔn)曲線示例如下

橫軸表示模型預(yù)測(cè)的不同臨床結(jié)局概率，縱軸表示實(shí)際觀察到的患者的臨床結(jié)局的概率，用中位數(shù)加均值的errorbar 形式表征，并繪制了一條斜率為1的理想曲線作為參照，實(shí)際曲線越接近理想曲線，表明模型預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果的偏差越小，模型效果高好。

通過(guò)校正曲線，可以比較不同模型預(yù)測(cè)概率之間的準(zhǔn)確性的差別，比如20%比80%準(zhǔn)確。需要注意的是，校準(zhǔn)曲線是在特定隊(duì)列數(shù)據(jù)上得到的，是一個(gè)模型在一個(gè)具體的隊(duì)列上的體現(xiàn)，因此是隊(duì)列特異性的。

3）decision analysis curves

決策分析曲線，即DCA曲線，評(píng)價(jià)的是模型的臨床實(shí)用性，典型的DCA曲線如下圖所示

圖中有3條曲線對(duì)應(yīng)3種模型，核心是我們構(gòu)建的預(yù)后模型，而另外兩條就是輔助決策的模型，一條表示患者全部發(fā)生臨床結(jié)局，另一條表示患者全部沒(méi)有發(fā)生臨床結(jié)局。橫坐標(biāo)是閾值概率，縱坐標(biāo)是凈收益，凈收益用真陽(yáng)性比例減去假陽(yáng)性比例的差值，再乘以一個(gè)權(quán)重系數(shù)得到，這個(gè)權(quán)重系數(shù)是假陽(yáng)性和假陰性兩種臨床后果的相對(duì)危害。

通過(guò)上圖可以看到，當(dāng)概率小于5%或者大于50%時(shí)， 預(yù)后模型的凈收益與另外兩條曲線幾乎沒(méi)差別，因此模型在這些區(qū)間是無(wú)助于臨床決策的。

4. 列線圖的限制

預(yù)后模型可以用于輔助決策，但也存在一定的局限性，比如

1）列線圖認(rèn)為生存結(jié)局隨著時(shí)間線性變化

2）列線圖的性能沒(méi)有統(tǒng)一的接受標(biāo)準(zhǔn)

3）列線圖對(duì)臨床決策的幫助和對(duì)患者滿意度的提高的作用不清楚

4）列線圖的高的理論性能并不代表好的臨床效應(yīng)

最后，列線圖作為預(yù)后模型的可視化方式，可以輔助臨床決策，但是前提是必須有清晰明了的臨床問(wèn)題和模型構(gòu)建，而且在應(yīng)用于臨床決策前，需要了解其性能和局限。只有這樣，列線圖才能更好的應(yīng)用于臨床。