Case Reports

Acta Clin Croat

. 2022 Feb;60(3):544-547.

 doi: 10.20471/acc.2021.60.03.27.

AN INFANT WITH IDIOPATHIC HYPERCALCIURIA AND NEPHROLITHIASIS ASSOCIATED WITH CYP24A1 ENZYME POLYMORPHISM: A CASE REPORT

Ivana Trutin 1, Iva ?kori? 1

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PMID: 35282483

PMCID: PMC8907965

DOI: 10.20471/acc.2021.60.03.27

患有與 CYP24A1 酶多態(tài)性相關(guān)的特發(fā)性高鈣尿癥和腎結(jié)石的嬰兒：病例報(bào)告

概括

CYP24A1 是一種使維生素 D 失活并編碼維生素 D 24-羥化酶的酶。這種酶的突變與特發(fā)性嬰兒高鈣血癥、腎結(jié)石和腎鈣質(zhì)沉著癥有關(guān)。在存在鈣尿、血清鈣升高、1,25-二羥基維生素 D 升高和甲狀旁腺激素抑制的情況下，應(yīng)考慮對(duì)該突變進(jìn)行基因檢測(cè)。我們介紹了一名先前健康的 8 個(gè)月大男嬰，他在尿路超聲檢查中發(fā)現(xiàn)大量血尿、高鈣尿 (6 mg/kg/24 h)、蛋白尿 (54 mg/24 h) 和左側(cè)腎結(jié)石。尿中α1微球蛋白、甲狀旁腺激素、維生素D、血清電解質(zhì)、氨基酸、乙二醇、草酸鹽和檸檬酸鹽以及凝血試驗(yàn)均正常?；驒z測(cè)排除了疑似 Dent 病，但確認(rèn)雜合錯(cuò)義變異 CYP24A1 c.469C>T, p.(Arg157Trp) 歸類為多態(tài)性。他接受了氫氯噻嗪和檸檬酸鉀的治療。由于識(shí)別、基因診斷和適當(dāng)治療 CYP24A1 突變的重要性，兒童出現(xiàn)高鈣血癥、高鈣尿癥和腎結(jié)石的情況應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，這些突變可表現(xiàn)為從無(wú)癥狀到慢性腎病的各種表型表現(xiàn)。

關(guān)鍵詞: 特發(fā)性高鈣尿癥, 腎結(jié)石, 大量血尿, CYP24A1, 維生素D

介紹

在過(guò)去的十年中，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注維生素 D 在維持骨骼健康和可能預(yù)防癌癥和心血管疾病等慢性疾病方面的益處。羥基化需要兩個(gè)步驟，第一個(gè)在肝臟中，第二個(gè)在腎臟中，以產(chǎn)生活性形式的維生素 D，它在鈣和磷酸鹽的代謝中起重要作用。維生素 D 分解代謝遵循兩種不同的途徑，從 24-或 23-羥基化開(kāi)始，包括由線粒體酶 25-羥基維生素 D 24-羥基化酶催化的幾個(gè)羥基化步驟。CYP24A1 酶在大多數(shù)維生素 D 靶組織中表達(dá)，使維生素 D 失活，并編碼維生素 D 24-羥化酶的功能（1）。CYP24A1 突變可呈現(xiàn)由維生素 D 活性形式值增加引起的廣泛臨床表現(xiàn)，包括兒童和成人的特發(fā)性嬰兒高鈣血癥、腎結(jié)石和腎鈣質(zhì)沉著癥，可導(dǎo)致慢性腎功能不全。雖然這些突變很少見(jiàn)，但應(yīng)在高鈣尿、高鈣血癥、1,2 二羥維生素 D 值升高和甲狀旁腺激素抑制的情況下進(jìn)行基因檢測(cè) ( 2 )。

案例報(bào)告

一名先前健康的 8 個(gè)月大男嬰因肉眼血尿被送入腎內(nèi)科。由于頭盆不稱，他通過(guò)剖宮產(chǎn)足月出生。妊娠期糖尿病是通過(guò)飲食控制的。由于室間隔缺損，嬰兒在心臟病專家的監(jiān)督下。他母乳喂養(yǎng)了長(zhǎng)達(dá)四個(gè)月，然后喂了奶粉和一些混合水果和蔬菜。家族史不明顯，無(wú)腎結(jié)石和任何泌尿道異常。入院時(shí)，他的一般狀況良好，無(wú)發(fā)熱，生命參數(shù)正常。他的體重是 8.05 公斤（第 15個(gè)百分位，Z 分?jǐn)?shù)：-1.02），長(zhǎng)度 76 厘米（第 94個(gè)百分位），頭圍 46.1 厘米（第 77個(gè)百分位）。除了心臟雜音 III/VI 外，他的臨床檢查沒(méi)有任何疾病跡象或任何其他偏差。

實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，90% 的尿液中有畸形紅細(xì)胞，鈣/肌酐比值升高（1.5 mmol/mmol、2.1 mmol/mmol；7-12 月齡參考值：<1.5 mmol/mmol）（3）。尿路B超示左腎中杯有直徑6mm的腎結(jié)石，后面有一些聲影。圖1 和 2）。尿液中α1-微球蛋白、甲狀旁腺激素、維生素D、血清電解質(zhì)、抗核抗體（ANA）、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCAs）、氨基酸、乙二醇、草酸鹽和檸檬酸鹽及凝血試驗(yàn)均正常。免疫球蛋白血檢、C3 和 C4 水平正常。經(jīng)父母知情同意，放置留置導(dǎo)尿管采集 24 小時(shí)尿樣，我們發(fā)現(xiàn)其中鈣值升高 6 mg/kg/24 h（參考值：<4 mg/kg/24 h 或 0.1-0.125 mmol/kg/天）和白蛋白尿 54 mg/24 h（參考值：<30 mg/24 h）（4）。隨訪超聲顯示左側(cè)腎結(jié)石的相同發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有任何腎鈣質(zhì)沉著或梗阻的跡象。最初，患者接受氫氯噻嗪治療，劑量為 1 mg/kg，每天一次，建議增加液體攝入量（至少 800 mL），增加檸檬酸鹽含量和低鹽飲食?；驒z測(cè)排除了疑似 Dent 病，但確認(rèn)雜合錯(cuò)義變異 CYP24A1 c.469C>T, p.(Arg157Trp) 歸類為多態(tài)性。治療一個(gè)月后，患者在隨訪預(yù)約時(shí)接受了檢查。無(wú)肉眼血尿，嬰兒身體健康，對(duì)照實(shí)驗(yàn)室結(jié)果在正常范圍內(nèi)，鈣/肌酐比值正常（0.3 mmol/mmol），尿路超聲無(wú)變化。鑒于基因檢測(cè)的結(jié)果，我們省略了維生素 D 補(bǔ)充劑。繼續(xù)進(jìn)行氫氯噻嗪治療，并定期門(mén)診隨訪。大約一年后，我們將氫氯噻嗪的劑量降低到 0.5 mg/kg。兩個(gè)月后，患者入院進(jìn)行定期隨訪和 24 小時(shí)尿樣采集。他一歲零九個(gè)月大；體重為 12.5 公斤（86th百分位）和身高 90 厘米（98 th百分位）。隨訪結(jié)果顯示高鈣尿癥為 9 mg/kg/24 h，血清電解質(zhì)、酸堿狀態(tài)、維生素 D 和甲狀旁腺激素值正常。鈣/肌酐比值為 2.5 mmol/mmol（特定年齡的參考值：<1.5 mmol/mmol）。治療改為檸檬酸鉀，劑量為 2 mmol 鉀離子/kg/天，分為 4 次每日劑量。我們建議每天攝入約 900 毫升檸檬酸鹽含量較高的液體和低鹽飲食。隨后的臨床隨訪無(wú)任何高鈣尿征，各項(xiàng)檢查均在參考值范圍內(nèi)，認(rèn)為對(duì)枸櫞酸鉀治療反應(yīng)良好。尿路超聲保持不變。隨訪期間，肉眼血尿未復(fù)發(fā)，患兒一般情況良好。

圖1超聲顯示左腎有腎結(jié)石，直徑 6 毫米。

圖 2超聲顯示左腎中杯有腎結(jié)石，后面有一些聲影。

討論

我們的患者出現(xiàn)肉眼血尿、潛在的特發(fā)性高鈣尿癥和腎結(jié)石。據(jù)報(bào)道，健康嬰兒的高鈣尿癥患病率為 3%-7%。然而，尿石癥患者高鈣尿癥的發(fā)生率要高得多，通常被認(rèn)為是鈣質(zhì)腎結(jié)石最常見(jiàn)的可識(shí)別代謝危險(xiǎn)因素（5）。高鈣尿癥定義為每日尿中鈣排泄量超過(guò) 4 mg/kg/天。如果孩子超過(guò)兩歲，這個(gè)定義在兒科年齡組中更有用。嬰兒和 1 至 2 歲兒童的高鈣尿和白蛋白尿的參考值尚未確定，這很可能是由于 24 小時(shí)尿樣采集困難以及需要留置導(dǎo)尿管。另一個(gè)臨床上有用的定義，特別是在嬰兒年齡，是隨機(jī)或局部尿鈣/肌酐比值（6）。幼兒和嬰兒往往有較高的尿鈣排泄量和較低的尿肌酐水平，因此建議的鈣/肌酐比值正常限值因年齡而異：至 6 個(gè)月大時(shí)，低于 0.8 mg/mg（<2.24 mmol /毫摩爾）；六至十二個(gè)月大，小于 0.6 毫克/毫克（<1.5 毫摩爾/毫摩爾）；以及 24 個(gè)月及以上，小于 0.2 mg/mg (<0.56 mmol/mmol) ( 3 , 6 )。由于我們的患者在嬰兒時(shí)期患有特發(fā)性高鈣尿癥和腎結(jié)石，因此他接受了 Dent 病的基因檢測(cè)，該病是 X 連鎖疾病，以低分子量蛋白尿、高鈣尿癥、腎結(jié)石和腎鈣質(zhì)沉著為特征，逐漸發(fā)展至終末期慢性腎病。7）。測(cè)試排除了 Dent 病，但證實(shí)該嬰兒是雜合子，其錯(cuò)義變異 CYP24A2 c.469C>T, p.(Arg157Trp) 意義不確定，并作為常染色體隱性遺傳。該變體在出版物中有所描述，其他變體在出現(xiàn)高鈣血癥和腎鈣質(zhì)沉著癥的患者中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)。它被歸類為多態(tài)性，大多數(shù)雜合子患者是無(wú)癥狀的（1、8）。CYP24A1 c.469C>T, p.(Arg157Trp) 的臨床意義尚不確定，最近的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)識(shí)別、基因診斷和正確治療 CYP24A1 突變的重要性（1）。對(duì)于 CYP24A1 突變雜合子高鈣血癥患者，建議限制維生素 D 攝入；在嬰兒年齡，應(yīng)停止維生素 D 預(yù)防，同時(shí)糾正飲食習(xí)慣并增加液體和檸檬酸鹽的攝入量 ( 7 )。不論氣候、居住地區(qū)、嬰兒飲食或家族史如何，所有嬰兒都預(yù)防性地給予維生素 D (400 IU)。然而，個(gè)體之間的需求不同，因此應(yīng)評(píng)估每個(gè)兒童并給予個(gè)體化的維生素 D 預(yù)防劑量。在患有高鈣尿癥和/或腎結(jié)石的兒童中，應(yīng)避免補(bǔ)充維生素 D，而在具有潛在 CYP24A1 突變的患者中，維生素 D 增加攝入會(huì)引發(fā)癥狀的發(fā)作 。

最初，我們的患者接受了氫氯噻嗪（1 mg/kg）治療，對(duì)治療反應(yīng)良好，但當(dāng)我們嘗試降低劑量時(shí)，他出現(xiàn)明顯的高鈣尿癥和鈣/肌酐比值再次升高。最近，已經(jīng)報(bào)道了使用氫氯噻嗪與非黑色素瘤皮膚癌之間的相關(guān)性。所呈現(xiàn)的結(jié)果表明，當(dāng)氫氯噻嗪使用超過(guò) 2 年時(shí)，非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著（11）。由于較低劑量的治療效果不佳以及已知有非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)，治療改為檸檬酸鉀（2 mmol鉀離子/kg/天），到目前為止，我們觀察到了良好的治療效果。無(wú)高鈣尿癥，鈣/肌酐比值正常，其他對(duì)照檢查均在參考值內(nèi)。我們認(rèn)為這是對(duì)檸檬酸鉀治療的良好反應(yīng)，并且不太可能期望高鈣尿癥自發(fā)消退。由于識(shí)別、基因診斷和適當(dāng)治療 CYP24A1 突變的重要性，應(yīng)檢測(cè)出現(xiàn)高鈣血癥、高鈣尿癥和腎結(jié)石的兒童，這些突變可出現(xiàn)從無(wú)癥狀到慢性腎病的各種臨床表現(xiàn)。