2019年美國食品和藥物管理局（FDA）批準使用口服磷酸二酯酶-4選擇性抑制劑阿普斯特（apremilast）治療與BS相關(guān)的口腔潰瘍，使其成為美國有史以來第一個獲得許可的用于治療白塞病口腔潰瘍的藥物，近年來關(guān)于這個藥物治療BS的臨床研究越來越多。

一項納入39名BS患者的Ⅲ期隨機、安慰劑對照、雙盲研究的亞組分析評估了阿普斯特對日本患者的效果^[1]，證實阿普司特可減少日本BS亞組的口腔潰瘍數(shù)量和總體疾病活動。患者隨機分配至阿普斯特組（30mg，每日2次；n=19）或安慰劑組（n=20），主要終點為12周時口腔潰瘍數(shù)量的曲線下面積（AUCWk0-12），次要終點是口腔潰瘍疼痛、口腔潰瘍完全消退、疾病活動度和疾病的測量較基線的變化。在第12周時，與安慰劑組相比，阿普斯特組患者口腔潰瘍數(shù)量顯著減少（圖1），疼痛明顯減輕（圖2），實現(xiàn)口腔潰瘍完全治愈的患者更多（57.9% vs 25.0%），且BS疾病活動評分較基線顯著降低（-10.5 vs 0.5），生活質(zhì)量也得到改善。

圖1日本亞組在12周安慰劑對照期間的口腔潰瘍數(shù)量

圖2日本亞組在12周安慰劑對照期間口腔潰瘍疼痛

（100-mm VAS）的變化

另一項Ⅲ期、雙盲、安慰劑對照的研究^[2]評估了阿普斯特治療BS相關(guān)口腔潰瘍長達64周的療效和安全性。BS患者隨機分配至安慰劑或阿普司特30mg組，所有患者接受治療至第64周，并在治療停止后4周隨訪。研究共納入207名參與者，其中143人完成第64周的治療。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，阿普斯特的AUCWk0-12顯著降低（P<0.0001），口腔潰瘍數(shù)量、疼痛、完全/部分反應(yīng)、疾病活動和生活質(zhì)量在第12周顯示出改善，且一直持續(xù)到第64周。在研究期間，未觀察到阿普斯特新的安全問題。以上數(shù)據(jù)表明，阿普斯特持續(xù)治療BS相關(guān)口腔潰瘍耐受性和安全性良好。

BS作為變異性血管炎的代表性疾病，被認為與許多炎性通路密切相關(guān)。鑒于JAK-STAT（Janus kinase-signal transducers and activators of transcription）通路在多種細胞因子分泌和生物學效應(yīng)中參與了免疫系統(tǒng)多個環(huán)節(jié)和過程，在血管炎的發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要作用，因此JAK抑制劑可能會在BS中發(fā)揮作用。

目前JAK抑制劑治療BS的文獻很少，北京協(xié)和醫(yī)院鄭文潔團隊于2020年發(fā)表文獻^[3]介紹了托法替布治療BS心臟大血管受累的療效和安全性。研究共納入了5例經(jīng)激素聯(lián)合多種免疫抑制劑療效不佳后加用托法替布5~10mg/天的患者（表1），平均隨訪10.6個月，臨床癥狀均有改善，炎癥指標減低，同時激素量也得以減少，認為托法替布可以幫助穩(wěn)定BS合并難治性大血管受累病情，同時幫助減少激素用量。

表1 大血管/心臟受累白塞病患者的臨床特征

另一項研究^[4]對13位難治性BS患者使用托法替布治療后的效果進行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)在平均隨訪8個月后BS活動指數(shù)顯著改善，炎癥指標明顯降低，激素使用量也減少。

圖3 托法替布對BS患者的療效

注：（A）疾病活動評分（BDCAF 2006）較基線的變化（P=0.002）；（B）BS 三種臨床表型的結(jié)果；（C）和（D）托法替布治療期間紅細胞沉降率（ESR）和C反應(yīng)蛋白（CRP）的變化

但是JAK抑制劑治療BS仍缺乏大樣本量尤其是隨機對照試驗的證實，其是針對所有癥狀還是僅針對某一系統(tǒng)有效需要更多的病例數(shù)據(jù)來證實。

在備受矚目的生物制劑方面，抗TNF藥物目前占據(jù)著BS治療的主要位置，但考慮到部分患者可能對于TNF-α抑制劑無效或存在使用禁忌，尋找新的治療靶點也是目前風濕病學專家的任務(wù)之一。

針對白介素（IL）-17的治療策略也被認為可能對BS有效。IL-17抑制劑目前在強直性脊柱炎（AS）和銀屑病之中取得了巨大的成功。2019年一項回顧性分析分析了5名使用司庫奇尤單抗的BS患者的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)司庫奇尤單抗150mg/月和300mg/月改善了以往難治的皮膚黏膜表現(xiàn)，而300mg/月更具有優(yōu)越優(yōu)勢。

一項多中心回顧性研究^[5]對15例用秋水仙堿、改善病情抗風濕藥（DMARDs）和至少一種抗TNF-α藥物治療無效的BS患者進行了研究，最低隨訪時間為6個月。其中6例多關(guān)節(jié)受累患者接受司庫奇尤單抗300mg/月的治療，而其他患者接受150mg/月的治療，療效評估基于過去28天內(nèi)口腔潰瘍的數(shù)量和關(guān)節(jié)表現(xiàn)的疾病活動評分-28。在3個月的隨訪中，9例（66.7%）患者獲得了緩解（完全或部分），該比例在6個月時進一步增加到86.7%，12個月時達到76.9%，18個月時達到90.0%，24個月后達到100.0%（圖4）。

值得注意的是，所有開始使用300mg/月的患者在6個月獲得完全緩解。7例（46.7%）患者只有在轉(zhuǎn)向更高劑量后才能獲得反應(yīng)。這項研究表明，對于具有黏膜和關(guān)節(jié)表型的難治性BS患者，庫奇尤單抗安全有效，臨床可考慮使用司庫奇尤單抗進行表型定制治療。

圖4 隨訪期間患者對治療反應(yīng)的示意圖

目前尚無大規(guī)模的臨床研究和隨機對照試驗證實司庫奇尤單抗的療效，而且從已有的研究來看，目前的治療劑量大多為150mg和300mg/月，這與在AS和銀屑病中的用法差距甚大，后期臨床試驗會進一步確定適合BS患者的最佳治療劑量。

烏司奴單抗是一種針對IL-12和IL-23的人源化單克隆抗體，一項納入30名對秋水仙堿耐藥且伴活動性口腔潰瘍BS患者的多中心、前瞻性、開放標簽的研究^[6]評估了烏司奴單抗對BS的療效。入組患者在第0周和第4周接受皮下注射90mg烏司奴單抗，然后每12周治療一次。縱向評估每位患者口腔潰瘍的數(shù)量，并計算口腔潰瘍的中位數(shù)[四分位數(shù)范圍（IQR）]。主要療效終點是在第12周時實現(xiàn)完全緩解（定義為無口腔潰瘍）的患者比例。結(jié)果顯示，烏司奴單抗治療12周后，每位患者口腔潰瘍的中位數(shù)量顯著低于基線（P<0.0001）， 其中18例（60%）患者達到完全緩解，9例（30%）患者達到部分緩解，3例（10%）患者無緩解（表2）。此外，在12周時，BS疾病活動評分較基線顯著降低（P<0.0001）。

表2 烏司奴單抗對BS相關(guān)口腔潰瘍的療效

另一項納入14名對秋水仙堿耐藥且伴活動性口腔潰瘍BS患者的研究^[7]也評估了烏司奴單抗對BS患者的治療效果，結(jié)果顯示，在12周時，64%的患者達到完全緩解，21%達到部分緩解，14%無應(yīng)答，口腔潰瘍的中位數(shù)量和BS疾病活動評分較基線顯著降低（圖5）。綜上所述，烏司奴單抗對難治性BS患者有效。

圖5接受烏司奴單抗治療的患者口腔潰瘍的平均數(shù)量（A）和

BS活動評分 (B) 

總體而言，不斷有新藥在治療BS的舞臺上發(fā)揮越來越重要的作用，讓患者未來有了更多的選擇，但高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)仍然缺乏，且這些藥物的最佳治療人群尚不清楚，希望未來有更多更好的研究結(jié)果能夠?qū)⒕珳梳t(yī)療應(yīng)用于BS，讓更多患者獲益。