期刊來源：中華泌尿外科雜志, 2018,39(10) : 790-793

作者：韓博  黃教悌  

前列腺癌是男性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，2018年在美國的發(fā)病率居男性惡性腫瘤的第1位，死亡率居第2位［1］。近年來，由于生活方式的改變、人口老齡化及血清前列腺特異性抗原(PSA) 篩查的逐步推廣，我國前列腺癌發(fā)病率快速增長［2-3］。本文簡要綜述2018年關于前列腺癌病理研究的新進展。

一、前列腺癌新的WHO/國際泌尿病理協(xié)會(International Society of Urological Pathology, ISUP)分級分組系統(tǒng)和風險分層

前列腺癌的生物學行為具有高度異質性，大多數(shù)相對惰性，進展緩慢，僅 10%~15%的前列腺癌為侵襲性。如何精準判定腫瘤的惰性與侵襲性，并在此基礎上進行個體化治療是目前臨床中重要的問題［4］。與術前PSA水平、腫瘤分期、外科手術切緣狀態(tài)相比，Gleason分級系統(tǒng)仍是用來評價前列腺癌有無侵襲性及判定患者預后最重要的指標［4］。經過10余年的發(fā)展，在2004版Gleason分級的基礎上，2016版泌尿系統(tǒng)和男性生殖器官腫瘤WHO分類進行了諸多更新和完善［5］。例如，篩狀結構癌歸為Gleason 4級；出現(xiàn)粉刺樣壞死即可為Gleason 5級；無論在穿刺活檢還是根治標本中，Gleason評分為7分的診斷均建議列出Gleason 4級成分所占的比例等。更為重要的是，新版WHO采納了2014年ISUP共識會議上提出的新分級分組系統(tǒng)。該系統(tǒng)根據(jù)Gleason總評分和疾病危險度的不同將前列腺癌分為5個組，分級分組1組（Gleason評分≤6分）、分級分組2組（Gleason評分3 4分）、分級分組3組（Gleason評分4 3分）、分級分組4組（Gleason評分8分）、分級分組5組（Gleason評分9和10分）［6］。2018年，多項研究結果提示該系統(tǒng)可很好地彌補原有單純Gleason評分對前列腺癌生物學行為預估不精確的局限性。Kirmiz等［7］分析單中心8 052例前列腺癌患者的資料，結果顯示，與原有的Gleason評分風險分組相比，新分級分組系統(tǒng)可以更好地預測腫瘤復發(fā)。Kato等［8］采用多因素分析發(fā)現(xiàn)，在應用ISUP分級分組系統(tǒng)時，應特別注意分級分組2組和3組中可能存在Gleason 5級成分 (腫瘤占比<5%) 的情況。與無Gleason 5級成分的分級分組2組和3組前列腺癌患者相比，含有Gleason 5級成分的患者根治術后腫瘤生化復發(fā)風險均顯著增加(P<0.001)。因此，在病理診斷報告中應予以注明并注意和ISUP分級分組系統(tǒng)進行整合，這樣可更好地對患者進行復發(fā)預測、風險分層和臨床管理。值得注意的是，新WHO/ISUP分級分組系統(tǒng)主要的參考依據(jù)是生化復發(fā)的有無，而非臨床復發(fā)或腫瘤特異性死亡。使用大樣本長期隨訪資料對該分級分組系統(tǒng)進行進一步驗證和更精準區(qū)分是今后重要研究課題之一。例如，分級分組4組中Gleason評分3 5分和5 3分兩個亞組的臨床預后是否完全相同，值得進一步分析。

二、導管內癌和篩狀癌

導管內癌和篩狀癌是兩種需要特別關注的形態(tài)學病變。近年來，除高級別Gleason評分外，越來越多的證據(jù)提示前列腺導管內癌和篩狀癌與侵襲性前列腺癌及不良預后密切相關［9-10］。導管內癌的定義是腺泡內和/或導管內上皮的腫瘤性增生，具有部分高級別上皮內瘤變的特征，但其組織學和/或細胞學的異形性更高［11］。由于導管內癌與高級別、高分期前列腺癌的發(fā)生密切相關，因此在2016版WHO組織學分類中被首次明確為前列腺腺癌的一種組織學類型［5］。2018年，有2項研究對導管內癌和粉刺樣壞死的關系進行了探討。粉刺樣壞死是Gleason評分系統(tǒng)中5級的表現(xiàn)之一。Fine等［12］發(fā)現(xiàn)與浸潤性癌相比，粉刺樣壞死更多地出現(xiàn)在導管內癌中。Acosta等［13］的研究結果提示直徑501~1 000 μm的粉刺樣壞死更多見于導管內癌,而>1 000μm 及位于前列腺周圍軟組織1 mm內的粉刺樣壞死更多出現(xiàn)在浸潤性腺癌中。近年來，盡管大多數(shù)病理學家已經接受導管內癌是浸潤性癌侵入良性導管/腺泡系統(tǒng)的一種病變，但也有觀點提出在少數(shù)情況下導管內癌可能是前驅病灶［9］。因此，導管內癌的確切生物學本質和克隆演變值得進一步研究。我們認為，結合激光捕獲顯微切割和高通量下一代測序的方法對解決這個問題有很大幫助。最近Lindberg等［14］利用全基因組測序證明了腫瘤進展期間，導管內癌和淋巴結轉移的克隆病變相似。導管內癌患者的預后很差，可能的解釋是某些導管內癌發(fā)生的基因改變具有致死性。重要的是，這些致死性基因可能具有提示預后和指導靶向治療的作用。此外，能否將導管內癌納入前列腺癌獨特的分子分型并使其具有臨床應用價值，也引起研究者的興趣。2018年的研究結果表明,導管內癌可能會對雄激素剝奪治療產生抵抗。Yamamoto等［15］研究發(fā)現(xiàn)導管內癌是伴轉移的去勢抵抗性前列腺癌 (castration resistant prostate cancer, CRPC) 患者的獨立預后因素。具有導管內癌的患者可能從以多西他賽為基礎的一線化療中獲益，而非抗雄治療。

篩狀癌是Gleason評分系統(tǒng)中4級的一種亞型，一般被認為較無篩狀癌的4級其它亞型更有侵襲性。2018年初，Truong等［16］對前列腺癌篩狀結構的歷史演變和目前認識進行了綜述。篩狀癌的有無是根治性前列腺切除術后判定患者預后的一個獨立參數(shù)［16-17］。而且有證據(jù)表明，與同樣級別的篩狀癌相比，無篩狀結構的4級前列腺癌（融合、腺體發(fā)育不良及腎小球樣結構)患者可能不會表現(xiàn)出侵襲性生物學行為。因此篩狀癌應作為主動監(jiān)視的排除標準來對待［16］。目前ISUP并不要求前列腺活檢報告中描述癌灶篩狀結構的有無，但在治療前的風險評估中，對Gleason 4級形態(tài)學的精準描述可能會對泌尿外科醫(yī)生有所幫助。

三、前列腺癌的新型分子標志物和分子病理分型

除Gleason評分等傳統(tǒng)的臨床病理學指標外，在過去的20年間，研究者篩選了一系列可用于輔助判定預后的分子標志物。2018年，多項研究報道了新型的分子標志物。Wu等［18］發(fā)現(xiàn)細胞周期蛋白依賴性激酶12基因的失活是一部分轉移性CRPC患者的特征，該組患者可從抗腫瘤免疫治療中獲益。此外，Quigley等［19］通過對101例轉移性CRPC患者的深度全基因組和轉錄組整合分析，鑒定了影響腫瘤發(fā)生和進展的某些關鍵調節(jié)因子的變異體。他們在81％的患者中觀察到，在雄激素受體（androgen receptor, AR）啟動子上游624kb的位置，有串聯(lián)式基因間增強子區(qū)的擴增，該增強子區(qū)的擴增與AR表達增加密切相關。結構變異的類別與不同的DNA修復缺陷相關。進一步研究發(fā)現(xiàn)在翻譯后與MYC基因調節(jié)相關的lncRNA中，串聯(lián)重復熱點也發(fā)生在MYC基因附近。這些研究結果提供了結構變異如何影響轉移性CRPC中關鍵調節(jié)因子的全新視角。值得關注的是，除PTEN基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN）的缺失外，某些轉錄因子組標簽、腫瘤相關基因啟動子的甲基化在評價腫瘤預后方面，可能有潛在的臨床應用價值［20］。

如何整合重要的致病基因對前列腺癌進行精準的分子病理分型是病理工作者的一項重要工作。目前國際上已經初步形成了一些針對前列腺癌的分子病理分型方法，其中最著名的是基于癌癥基因組計劃數(shù)據(jù)庫(The Cancer Genome Atlas, TCGA)的前列腺癌分子分型。研究者通過分析其中333例前列腺癌患者的基因突變、表觀遺傳學特征及基因表達數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，74%的前列腺癌可以分為7個分子亞型，包括4種基因融合［ETS 相關基因（ETS-related gene，ERG）、ETS 剪接體1(ETS variant 1，ETV1)、ETV2、FLI1］和3種基因突變（SPOP、FOXA1、IDH1)［21］。在西方國家，涉及前列腺癌的最常見基因改變是ETS家族基因融合（主要涉及ERG、ETV1、ETV4和FLI1）［21］。Tomlins等［22］研究發(fā)現(xiàn)跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane protease, serine 2，TMPRSS2） ERG融合基因在西方國家前列腺癌中的發(fā)生率為40%~50%。近年來，研究者也在嘗試針對中國前列腺癌患者進行精準的分子分類。Ren等［23］通過對65例中國前列腺癌患者的全基因組測序和轉錄組測序，識別了可能驅動前列腺癌進展的重要基因改變，為分子病理分型提供了可能。Zhang等［24］的研究結果顯示，IDH1突變亞型在我國前列腺癌中的發(fā)生率為0.6%（2/336）并有獨特的臨床病理特征。雖然國內外已有前列腺癌組學生物標記的基礎研究成果［25］，但目前尚無法滿足臨床個性化的精準診療需求。因此，與肺癌等其他腫瘤相比，前列腺癌的分子病理分型還有較長的路要走。

四、 雄激素剝奪治療相關的前列腺神經內分泌癌

雄激素剝奪治療相關的前列腺神經內分泌癌(treatment-related neuroendocrine prostate cancer, t-NEPC)是一種預后極差的前列腺癌，主要出現(xiàn)在CRPC的后期治療階段，一般是普通前列腺癌患者在接受強效AR抑制劑治療后發(fā)生轉化所致［26-27］。近年來，由于阿比特龍和恩雜魯胺等藥物的廣泛應用，t-NEPC的發(fā)生率亦明顯上升［28］。臨床上，主要表現(xiàn)為低PSA水平、高腫瘤轉移負荷和對雄激素剝奪治療快速產生耐藥等［26］。雖然腫瘤最初對鉑類藥物有明確反應性，但持續(xù)時間很短。目前，t-NEPC的發(fā)生機制尚不明確。一種解釋是由于神經內分泌腫瘤細胞不表達AR并且對靶向AR信號傳導的激素療法具有抗性，因此，雄激素剝奪療法在抑制普通前列腺癌細胞增殖并使患者臨床癥狀緩解的同時，可能使神經內分泌腫瘤細胞得以保留并富集。增加的神經內分泌腫瘤細胞在雄激素剝奪條件下可以支持相鄰的上皮腫瘤細胞的存活，并導致治療抗性的發(fā)生［29］。

組織學上，t-NEPC可表現(xiàn)為純小細胞神經內分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma, SCNC）。事實上，原發(fā)性SCNC非常罕見，占前列腺癌的比例≤1％。然而，這種特殊表型在激素治療后的復發(fā)性腫瘤中相當普遍，包括常規(guī)雄激素剝奪治療或阿比特龍/恩雜魯胺治療后［29］。除常規(guī)神經內分泌標志物嗜鉻素A、突觸素和CD56外，最近的研究結果顯示FOXA2是SCNC的敏感和特異性標志物，可以幫助病理醫(yī)生診斷［30］。有趣的是，相關轉錄因子FOXA1抑制神經內分泌分化。其他可能協(xié)助診斷的免疫組化標志物包括P53、轉錄終止因子1 (transcription termination factor 1，TTF-1)、CD44陽性和RB、CyclinD1陰性表達［29］。值得注意的是，組織形態(tài)學仍然是SCNC病理診斷的金標準。t-NEPC的另一種組織表現(xiàn)形式是SCNC和腺癌的混合存在。既往的臨床研究結果表明，SCNC和腺癌可能具有不同的轉移模式，前者通常轉移至淋巴結和骨，后者常轉移至內臟器官，特別是肝臟。然而，2018年的一項大型臨床研究結果顯示，兩種組織學類型沒有優(yōu)先的轉移模式［31］。臨床上，原發(fā)性SCNC的腫瘤細胞不表達PSA和AR。然而，最近對t-NEPC的研究結果顯示，AR在腫瘤細胞中常陽性表達，但是盡管細胞核中存在AR蛋白質表達，但AR的轉錄活性很低，這表明表觀遺傳學機制可能抑制AR功能［31］。

由于t-NEPC預后極差，缺乏治療手段，識別新的治療相關分子靶點極為重要。最近的研究已經確定了t-NEPC的一些關鍵驅動基因特征，如MYCN和AURKA的擴增［32］，腫瘤抑制基因TP53和RB1的表達缺失等［33］。雄激素受體抑制基因，如BRN2和PEG10，也與t-NEPC的發(fā)生和發(fā)展密切相關［34-35］。此外，SOX2和EZH2等基因表達的上調，可促進譜系可塑性和神經內分泌分化［27］。有趣的是，最近的多項研究結果提示，RNA剪切因子SRRM4可以通過多潛能性基因網絡促進NEPC的發(fā)生和進展［36-39］。因此，強效AR信號通路抑制劑的使用可促進CRPC狀態(tài)下的腺癌以克隆演變的方式向t-NEPC轉化。對t-NEPC發(fā)生機制的最新研究進展有助于篩選治療t-NEPC的新型藥物。

五、總結及展望

2018年，越來越多的臨床病理數(shù)據(jù)支持2016版WHO/ISUP新分級分組系統(tǒng)在預測前列腺癌預后及風險分層中的價值；對前列腺癌兩種重要的形態(tài)學病變導管內癌和篩狀癌的識別日益被病理醫(yī)生重視和關注；研究者們對前列腺癌分子病理分型的研究也越來越深入。另一方面，隨著治療CRPC新藥的不斷涌現(xiàn)，t-NEPC的發(fā)生機制和治療策略成為基礎病理研究的熱點。前列腺癌的全基因組、轉錄組、定量蛋白質組及高靈敏代謝組等多維度的組學研究，對識別關鍵基因或網絡通路及其調控異常在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的分子機制，尋找前列腺癌的預后診斷標志物并篩選新的治療靶點具有重要臨床意義。

參考文獻（略）