皰疹是種令人恐懼的“不斷給予的禮物”，發(fā)作起來連呼吸都會痛……

你是否明明前一天還生龍活虎，次日腰部卻出現(xiàn)皮疹水皰，撓而不得、又癢又痛到“哭爹喊娘”？

你是否每每沒睡好、心里煩、太操（tan）勞（wan）的時候，就發(fā)現(xiàn)自己的嘴角潮紅，嘴唇長出小水痘，宛如“雨后春筍”，直至結(jié)痂脫落？

你是否每次都“自以為”治愈了上述惱人的水皰，卻又在幾年甚至幾個月后與它再次“會面”直至再次“和解”……

如果是？那恭喜你，你可能已攜帶一類低調(diào)卻絕不簡單的病毒——皰疹病毒！

作為人類最流行的病毒之一，皰疹病毒一共有8種類型：單純皰疹病毒 (HSV) 1和2、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)、巨細(xì)胞病毒(CMV) 和人類皰疹病毒(HHV)6、7和8。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，全球0～49歲人口中有37.09億因感染HSV1導(dǎo)致口唇皰疹，占比全球人口的67%。此外，全球13.2%人口（約4.9億）因感染HSV2導(dǎo)致生殖器皰疹。國內(nèi)也有研究報道，50歲及以上人群帶狀皰疹累積發(fā)病率為22.6/1000（也就是1000個50歲及以上的人中，大概有約23人發(fā)?。?/span>，并且發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。在最初的原發(fā)感染(通常是輕度或無癥狀的)后，皰疹病毒往往會在宿主體內(nèi)終生潛伏，等待時機再次爆發(fā)。

如果你以為皰疹感染頂多只是體驗幾周又癢又疼的“酸爽”，那就大錯特錯了。近期，一項發(fā)表在Diabetologia的研究表明，皰疹病毒與糖尿病前期的發(fā)病有關(guān)：兩種常見的皰疹病毒——純皰疹病毒2型（HSV2）和巨細(xì)胞病毒（CMV）可能導(dǎo)致人體葡萄糖代謝受損，并顯著增加感染者患2型糖尿病 (T2D) 的風(fēng)險。

糖尿病前期是一種通常在2型糖尿病出現(xiàn)之前的代謝狀態(tài)，當(dāng)個體表現(xiàn)出空腹血糖受損（IFG）或葡萄糖耐量受損（IGT）時，會被診斷為糖尿病前期。先前有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病前期患者的T2D 發(fā)病率（每人每年7.6%）遠(yuǎn)高于糖耐量正常者（每人每年0.6%）。

為了調(diào)查潛伏的皰疹病毒感染和糖尿病前期的發(fā)展之間是否存在關(guān)聯(lián)，研究人員分析了人群健康研究平臺中幾千名受試者的健康數(shù)據(jù)，并進行了從基線期（2006-2008年）到隨訪期（2013-2014年）大約七年的跟蹤。他們發(fā)現(xiàn)約有360名受試者出現(xiàn)了糖尿病前期的標(biāo)志物。有趣的是，在檢查的幾種皰疹病毒中，HSV2和CMV與基線時期的葡萄糖耐量正常個體中前糖尿病的發(fā)病率顯著相關(guān)——與血清反應(yīng)陰性的人相比，患有CMV的人前糖尿病發(fā)病率增加了33%，而感染HSV2的人患前糖尿病的可能性增加了59%！

皰疹病毒血清陽性與前糖尿病發(fā)病率的關(guān)聯(lián)

（圖片來源：Diabetologia）

隨后，研究人員把可能影響糖尿病發(fā)生發(fā)展的眾多因素（如性別、年齡、BMI、教育、吸煙、體力活動、家族史、高血壓、血脂水平、胰島素抵抗和禁食等）都考慮進去，并進行了多變量分析，發(fā)現(xiàn)HSV2和CMV始終且互補地促進了前糖尿病的發(fā)生。對此，研究人員表示：“以往前糖尿病的發(fā)病率主要歸根于年齡、BMI、膽固醇和空腹血糖。然而這項研究的結(jié)果表明，皰疹病毒HSV2和CMV可以額外增加前糖尿病的發(fā)生風(fēng)險?！?/span>

兩個邏輯模型中關(guān)于（前）糖尿病發(fā)病率的病毒和混雜因素的選擇比例

（圖片來源：Diabetologia）

緊接著，研究人員進一步對皰疹病毒與糖尿病常用指標(biāo)糖化血紅蛋白（HbA1c）進行了關(guān)聯(lián)分析，以更加直觀地展示病毒與糖尿病的關(guān)系。HbA1c濃度可有效地反映過去8~12周的平均血糖水平。研究結(jié)果證實了研究人員他們的猜想，HSV2與 HbA1c水平顯著相關(guān)，這表明病毒攜帶者的確具有長期的高血糖。并且，這種關(guān)聯(lián)獨立于其他混雜因素和前糖尿病本身的患病率。

每種皰疹病毒血清狀況分別與HbA1c相關(guān)

（圖片來源：Diabetologia）

由此，研究人員得出結(jié)論：感染某些皰疹病毒會對糖尿病的發(fā)生發(fā)展起到促進作用。盡管其他幾種已知的糖尿病風(fēng)險因素，如膽固醇和肥胖，在決定一個人發(fā)展為糖尿病的可能性方面顯然比皰疹病毒發(fā)揮的作用更大，但這一新發(fā)現(xiàn)依然起到了很好的警示作用：面對感染率極廣且終身不愈的皰疹病毒，人們?nèi)孕枰度敫嗟墓残l(wèi)生工作來防止被感染——而皰疹病毒疫苗的研發(fā)似乎可以作為一種有效的預(yù)防工具，并有望降低糖尿病的發(fā)病率。

其實除了引發(fā)糖尿病，近年來隨著對皰疹病毒研究的深入，人們逐漸意識到皰疹還與諸如阿爾茲海默病、中風(fēng)和心血管疾病等發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)促使人們加快對皰疹病毒的疫苗研究。已上市的帶狀皰疹疫苗是最好的例子，它的受眾多為50歲以上的中老年人，可減輕老年人群因免疫力降低而患帶狀皰疹的風(fēng)險，也有助于避免其他老年疾病的發(fā)生。然而其它幾種皰疹病毒的相關(guān)疫苗卻仍在研制中。因此，進一步了解皰疹病毒的入侵機制，做到精準(zhǔn)“對癥下藥”，對于疫苗的研制具有重大意義。

無獨有偶，近期來自美國西北大學(xué)費恩柏格醫(yī)學(xué)院的研究人員揭示了單純皰疹病毒HSV感染神經(jīng)系統(tǒng)的狡猾策略，為HSV1和HSV2打開了一條需要已久的疫苗開發(fā)之路。

（圖片來源：Nature）

病毒在入侵細(xì)胞后，依靠馬達(dá)蛋白載著它前往細(xì)胞核，然后在那里盡情繁衍；但目前并不清楚這些分子馬達(dá)究竟如何被病毒操控。在這項研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)病毒會在首次感染的細(xì)胞里抓住一種馬達(dá)蛋白，并策反它。等要進行下一輪感染的時候，就能讓它帶路。

科學(xué)家們先用HSV1感染了人類的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞，驚喜的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)正常的上皮細(xì)胞被HSV1病毒入侵，病毒的衣殼大部分都留在了細(xì)胞核膜上，代表病毒已成功進入細(xì)胞核；但當(dāng)宿主上皮細(xì)胞里缺乏驅(qū)動蛋白時，病毒衣殼會大量堆積在細(xì)胞質(zhì)中，病毒失去了入核能力。

HSV感染上皮細(xì)胞

隨后便是二輪感染驗證。這次，團隊分別在缺乏或不缺乏驅(qū)動蛋白的上皮細(xì)胞里培養(yǎng)HSV1病毒，然后用這些病毒去入侵自帶驅(qū)動蛋白的初級感覺神經(jīng)元。令人驚訝的是，正常上皮細(xì)胞里培養(yǎng)的病毒成功入核；而在缺乏驅(qū)動蛋白的上皮細(xì)胞里組裝出廠的病毒，卻極少入核。

這說明，病毒可能在首輪感染中會把上皮細(xì)胞的一些驅(qū)動蛋白收為己用，之后在下輪感染中用來入侵神經(jīng)元。

為驗證這一猜想，科學(xué)家對上皮細(xì)胞的驅(qū)動蛋白進行特殊替換，然后對神經(jīng)元使用一種藥物使得攜帶驅(qū)動蛋白的病毒在微管上“動彈不得”。果然，病毒對神經(jīng)元的感染能力下降。

病毒捕獲的驅(qū)動蛋白將衣殼轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核

（圖片來源：Nature）

這一發(fā)現(xiàn)為HSV疫苗研發(fā)提供了新思路。正如論文作者Smith所說，“通過了解皰疹病毒是如何實現(xiàn)這一令人難以置信的壯舉以進入我們的神經(jīng)系統(tǒng)的，我們?nèi)缃窨梢钥紤]如何去掉這種能力。如果你能阻止它同化驅(qū)動蛋白，你將讓皰疹病毒不能感染神經(jīng)系統(tǒng)。你就有了用于預(yù)防性疫苗開發(fā)的候選對象。”

皰疹疫苗的研發(fā)雖然“道阻且長”，但仍充滿希望。愿在座讀者終生遠(yuǎn)離這一苦惱，擁有光滑無皰的皮膚~