綜述Nat Rev Cancer︱永生神話的破滅，癌細胞也有“老死”的一天

醫(yī)學(xué)abeycd 2022-05-15

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人，終究會老。我們總是把衰老看成一件悲傷的事，但其實衰老是我們的細胞在應(yīng)對體內(nèi)外環(huán)境中的各種應(yīng)激信號時做出的一種防御性反應(yīng)。

每一個細胞在其一生中都會因為各種應(yīng)激條件而逐漸積累著各種損傷，盡管存在著一系列修復(fù)機制，但有時損傷會持續(xù)存在。倘若在細胞進行復(fù)制時缺少適當(dāng)?shù)姆烙鶛C制，那么這些持續(xù)應(yīng)激就會導(dǎo)致組織退化甚至促進癌癥的發(fā)生。這些防御機制之一就是讓細胞切換至一種穩(wěn)定的非增殖、代謝活躍的生存狀態(tài)，稱為細胞衰老。經(jīng)歷了衰老的細胞可以避免進一步的基因組不穩(wěn)定性和 DNA 損傷的積累。這些由應(yīng)激刺激而非端粒損傷所引起的衰老有時被稱為應(yīng)激誘導(dǎo)的早衰。

癌細胞的一個最重要的特征就是無限增殖，給人的印象似乎就是“永生”，但你可曾想過，事實上，癌細胞也可以產(chǎn)生衰老反應(yīng)。衰老之于癌細胞，更多的代表了一種針對癌癥的強大防御機制，因為應(yīng)激誘導(dǎo)的衰老可導(dǎo)致穩(wěn)定的細胞周期的阻滯。癌細胞的永生神話可以破滅了，等待它們的將是衰老和死亡。

2022年3月3日，來自荷蘭癌癥研究所的王力勤教授和René Bernards教授等人在Nature Reviews上在線發(fā)表題為Exploiting senescence for the treatment of cancer 的文章，詳細闡述了在癌細胞中誘導(dǎo)衰老的方法，描述了衰老癌細胞的獨特特征，以及如何利用這些細胞生理學(xué)的變化來選擇性地去除這些細胞（衰老細胞裂解法senolysis），探討了對癌癥進行促衰老和抗衰老的“（one-two punch）”療法所帶來的挑戰(zhàn)和機遇。

腫瘤細胞的衰老誘導(dǎo)

大量的抗癌干預(yù)可以通過觸發(fā)基因毒性應(yīng)激、有絲分裂信號的過度激活或氧化應(yīng)激而誘導(dǎo)癌細胞衰老，從而導(dǎo)致穩(wěn)定的細胞周期阻滯和衰老相關(guān)的分泌表型（SASP，可分泌促炎細胞因子，生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶MMP）的誘導(dǎo)。因此，以治療為目的而誘導(dǎo)的衰老作為一種初始的抗腫瘤機制可以阻止增殖并防止進一步的基因組不穩(wěn)定性（圖1）。

1. 癌基因誘導(dǎo)

早在1997年就首次在體內(nèi)證實了致癌基因（如 HRAS^V12）的激活會觸發(fā)生長停滯，稱為致癌基因誘導(dǎo)的衰老（OIS）。類似的，腫瘤抑制基因（如 Pten）的缺失也可誘導(dǎo)細胞衰老，稱為PTEN 缺失誘導(dǎo)的細胞衰老（PICS）。多種信號途徑被發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)了OIS和PICS過程，如起著核心作用的p53通路以及不依賴于p53 激活和 DNA 損傷信號傳導(dǎo)的INK4A-RB 途徑的激活等。值得一提的是，獲得性遺傳改變造成這些途徑的失調(diào)是腫瘤細胞規(guī)避衰老反應(yīng)的常見方式。

圖1 癌癥的衰老誘導(dǎo)療法

2. 化療和放療誘導(dǎo)

盡管惡性腫瘤有逃避衰老的能力，但是仍然可以利用治療方法而使癌細胞被迫進入衰老狀態(tài)，即治療誘導(dǎo)的衰老。最常見的方法就是化療或放療，然而并非所有癌細胞都會因此進入衰老狀態(tài)，因為衰老反應(yīng)僅在特定的DNA損傷窗口中觸發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的化療更容易引發(fā)人類癌細胞的衰老細胞狀態(tài)，而高劑量的化療則會誘導(dǎo)細胞凋亡。雖然相當(dāng)多的現(xiàn)有化療藥物可以通過造成癌細胞的DNA損傷而具有誘導(dǎo)衰老的能力，但凋亡反應(yīng)在大多數(shù)癌癥中占主導(dǎo)地位。同理，放療也可通過誘導(dǎo)無法修復(fù)的 DNA 損傷反應(yīng)，激活 ATM 或 ATR 和 p53-p21 通路介導(dǎo)的細胞凋亡和細胞衰老。

3. 細胞周期抑制誘導(dǎo)

衰老細胞的一個標(biāo)志是上調(diào)細胞周期依賴性激酶（CDK）抑制劑蛋白以誘導(dǎo)細胞周期阻滯，而癌細胞中CDK水平通常上調(diào)，以便促進細胞周期的進展。因此，抑制 CDK 或提高 CDK 抑制劑蛋白水平的藥物可用于誘導(dǎo)癌癥的衰老治療，如CDK4/6抑制劑、CDK2抑制劑、Aurora 激酶（AURK）抑制劑。

4. 端粒酶抑制誘導(dǎo)

癌細胞通?？梢酝ㄟ^重新激活端粒酶活性來規(guī)避因端粒損傷而造成的復(fù)制性衰老，迄今為止，許多抑制端粒酶復(fù)合物的化合物已被確定為抗癌治療的候選藥物。例如BIBR15 和 GRN163L可有效誘導(dǎo)端粒酶，誘導(dǎo)衰老并抑制癌細胞增殖。

5. 表觀遺傳調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)

另一種誘導(dǎo)衰老的方法是調(diào)節(jié)癌細胞的表觀基因組，如抑制 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶的地西他濱和組蛋白去乙?；敢种苿┓⒅Z他。

6. 靶向腫瘤抑制因子或癌基因誘導(dǎo)

在小鼠模型中，Trp53 的基因恢復(fù)可通過誘導(dǎo)衰老反應(yīng)而抑制肉瘤和肝癌。目前，已有多種激活p53的化合物正在研發(fā)中。此外，體外和小鼠體內(nèi)實驗還發(fā)現(xiàn)，PTEN抑制劑VO-OHpic具有促進癌癥衰老治療的潛力。鑒于人類癌癥中 TP53 和 RB1 途徑的頻繁突變，而這些途徑對衰老反應(yīng)又至關(guān)重要，或許有人會認為癌細胞大多對衰老的誘導(dǎo)具有抗性。然而，情況并非如此——幾乎所有腫瘤細胞系都可以在體外使用 DNA 損傷劑或 AURK 抑制劑誘導(dǎo)衰老，而與RB1和TP53的突變狀態(tài)無關(guān)。顯然，雖然這些基因是癌細胞衰老反應(yīng)的介質(zhì)，但它們對于癌癥的衰老誘導(dǎo)并不是必需的。

衰老細胞在腫瘤中的作用

細胞衰老在腫瘤中的作用和衰老誘導(dǎo)療法的效果是非常復(fù)雜的，而且往往是不可預(yù)測的，這主要是因為 SASP 的雙重作用（圖2）。SASP的作用高度依賴于環(huán)境和細胞類型，并在癌癥進展的不同階段發(fā)生變化。

一方面，衰老癌細胞中產(chǎn)生的一些細胞因子，如IL-6、IL-8和CCL2，可以招募自然殺傷（NK）細胞和T細胞，有助于免疫監(jiān)測。此外，IL-6和IL-8可以通過增加活性氧（ROS）的產(chǎn)生和持續(xù)的DNA損傷反應(yīng)，以一種自分泌的方式加強細胞衰老。它們也可以以旁分泌的方式介導(dǎo)周圍癌細胞的衰老，從而進一步控制腫瘤的生長。

另一方面，從長遠來看，衰老癌細胞的 SASP 被認為在促進腫瘤生長、治療抵抗、免疫抑制、轉(zhuǎn)移和血管生成方面主要是有害的。例如，由衰老癌細胞分泌或由MMP從細胞外基質(zhì)（ECM）釋放的IL-6可招募骨髓源性抑制細胞（MDSC），從而形成支持腫瘤生長的慢性炎癥和免疫抑制微環(huán)境?；蛘吡呀獾腅CM成分釋放的生長因子可以促進腫瘤的進一步生長和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移等等。此外，衰老的癌細胞可能會長期處于休眠狀態(tài)，從而逃避治療并構(gòu)成腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。另外值得關(guān)注的是治療誘導(dǎo)衰老的腫瘤細胞所分泌的SASP也會擴散到周圍健康組織并促它們也進入衰老狀態(tài),導(dǎo)致患者身體系統(tǒng)性的老化。大量的研究也證實與許多化療和放療所導(dǎo)致的副作用是由治療誘導(dǎo)的衰老細胞有著直接關(guān)聯(lián)。

圖2 衰老細胞在腫瘤中的雙重作用

抗癌治療中的抗衰老療法

如上所述，治療后治療誘導(dǎo)的衰老細胞的持續(xù)存在可能是有害的。因此，將促衰老療法與抗衰老療法結(jié)合起來的“one-two punch”治療癌癥或許才是最佳選擇。除了通過“one-two punch”療法直接靶向癌細胞并減少放化療對正常組織的副作用外，抗衰老治療還能消除腫瘤微環(huán)境中早期的癌前衰老細胞或其他衰老細胞，以抑制SASP的有害影響，主要分為以下兩種：

1. 抗衰老藥物靶向衰老細胞

衰老細胞的標(biāo)志之一是染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致基因表達發(fā)生變化。這些改變可以影響細胞凋亡調(diào)節(jié)等基本過程，導(dǎo)致衰老細胞中特有的新的脆性的發(fā)現(xiàn)，從而成為抗衰老藥物的選擇性靶點。例如靶向抗凋亡BCL-2家族蛋白的化合物已被深入研究用于抗衰老治療，調(diào)節(jié)p53活性的化合物以及mTOR 抑制劑均在衰老癌細胞中顯示出抗衰老作用等等。而此類化合物與衰老誘導(dǎo)療法的聯(lián)合使用或續(xù)貫性使用可能具有重要的臨床效用。

2. 免疫反應(yīng)介導(dǎo)的抗衰老治療

SASP 細胞因子、趨化因子和其他調(diào)節(jié)免疫細胞的因子既可以促進也可以抑制衰老細胞的清除。比如，SASP因子CCL2可以使表面蛋白如NK細胞激活受體（NKG2D）和細胞間粘附分子1（ICAM1）表達上調(diào)，驅(qū)動NK細胞的招募以促進免疫監(jiān)測，促進癌細胞的清除；相反，MMP則可以切割NK細胞上表達的NKG2D配體，從而抑制NK細胞的細胞毒作用。再比如，SASP的其他成分，如促血管生成因子VEGF和促炎癥細胞因子及趨化因子CCL5、CXCL1和IL 6，可以招募CD8+ T 細胞以清除衰老細胞；然而，與免疫刺激作用相反，IL-6也可以吸引髓源性抑制細胞（MDSC）來抑制 NK 細胞和 T 細胞的抗衰老作用。類似的，衰老細胞可能會在主要組織相容性復(fù)合體（MHC）I 類上遞呈特定抗原以激活 CD8+ 細胞；但是，作為一種免疫抑制機制，衰老細胞也可以上調(diào) PDL1 以減弱 T 細胞反應(yīng)。

總之，這些研究表明，將衰老誘導(dǎo)療法與免疫療法相結(jié)合可能會改善治療效果。通過SASP，治療誘導(dǎo)的衰老可以通過誘導(dǎo)炎癥、招募免疫細胞、將衰老擴散到其他細胞以及以積極和消極的方式改變免疫細胞的功能來影響癌細胞及其周圍組織。此外，SASP也可能因組織類型、衰老的誘導(dǎo)方式、時間和對激素的反應(yīng)而在衰老癌細胞之間有所不同，從而可能影響免疫療法的療效。而開發(fā)可以識別衰老過程中表達上調(diào)的細胞表面蛋白的嵌合受體，利用嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法或許可以部分克服這些問題。

綜上所述，將誘導(dǎo)衰老療法與抗衰老療法相結(jié)合無疑可以獲得更好的抗腫瘤反應(yīng)并抑制由SASP因子介導(dǎo)的腫瘤進展。然而本文作者也指出，這種“one-two punch”療法仍面臨著很多挑戰(zhàn)，比如缺乏在高比例癌細胞中高效誘導(dǎo)衰老的藥物，并且其對癌細胞的選擇性應(yīng)該高于對正常細胞的選擇性；此外，缺乏廣泛作用的抗衰老藥物也是一個急需解決的問題，還包括腫瘤異質(zhì)性等等諸多問題。另外，如何在時間上和療效上把控誘導(dǎo)衰老與senolytic藥物治療之間的轉(zhuǎn)化也是一個挑戰(zhàn)。為此，我們也需要一套可以通過衰老細胞相關(guān)的生物標(biāo)志物來監(jiān)測患者體內(nèi)衰老腫瘤細胞總量的系統(tǒng)。該系統(tǒng)可以根據(jù)患者對該療法的反應(yīng)來即時調(diào)整兩種治療之間的轉(zhuǎn)化，從而更大程度上的把控不必要的副作用。盡管這些問題都尚未得到完全的解答，但不容否認的是，癌癥的衰老療法的關(guān)鍵優(yōu)勢已經(jīng)顯現(xiàn)，破壞癌細胞的永生神話不再只是夢！

王力勤博士師從Rene Bernards教授, 在The Netherlands Cancer Institute完成了博士學(xué)位與博士后研究。之后在 The Netherlands Cancer Institute擔(dān)任副研究員，并在生物制藥公司Oncosence（該公司被Nature Biotechnology報道為Senolytics領(lǐng)域先驅(qū)公司之一）擔(dān)任科研主管。曾獲荷蘭皇家化學(xué)協(xié)會H.G.K.Westenbrink Prize，荷蘭教育部優(yōu)秀留學(xué)生Delta獎學(xué)金，中國留學(xué)基金委國家優(yōu)秀自費留學(xué)生獎學(xué)金。迄今，課題研究成果以第一作者身份發(fā)表于Cell，Nature，European Urology，Cell Reports 和Nature Reviews Cancer等期刊。王力勤博士正以中山大學(xué)腫瘤防治中心研究員、獨立課題組長（PI)身份組建研究團隊，研究課題主要側(cè)重于利用高通量基因篩選技術(shù)結(jié)合分子生物學(xué)研究腫瘤對藥物治療響應(yīng)的分子機制和聯(lián)合用藥組合，并藉此進一步的開發(fā)精準(zhǔn)有效的治療策略?，F(xiàn)今課題專注于促使腫瘤細胞衰老和Senolytic藥物的研發(fā)。課題組計劃招收分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)、免疫學(xué)或相關(guān)專業(yè)背景的 Sub-PI與博士后（要求以第一作者身份在相關(guān)領(lǐng)域?qū)I(yè)期刊發(fā)表過高水平研究性成果），以及優(yōu)秀博士研究生。