每天，我們體內(nèi)數(shù)十億的細胞通過激活一種叫做細胞凋亡（apoptosis）的自殺程序平靜而有序地死亡。但也有一些其它細胞（通常是在細胞被病毒感染后）會選擇更混亂、更暴力的死亡形式——程序性壞死（necroptosis），這種壞死是利用免疫系統(tǒng)來攻擊和殺傷機體的自身細胞。

近年來，生物學(xué)家們一直在調(diào)查，是否激活癌細胞中的程序性壞死能夠同樣地誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤。

圖片來源：Science Immunology

6月21日，發(fā)表在Science Immunology上的一項研究中，來自華盛頓大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，將正在經(jīng)歷程序性壞死的細胞注射到小鼠腫瘤中可引導(dǎo)殺傷性T細胞攻擊惡性腫瘤，并減緩其生長。此外，研究還證實，讓腫瘤細胞能夠生產(chǎn)誘導(dǎo)程序性壞死的酶也足以啟動阻礙腫瘤生長的程序。論文作者們認(rèn)為，這一策略有望提高現(xiàn)有免疫療法的療效。

為了研究程序性壞死細胞對腫瘤的影響，論文第一作者Annelise Snyder及其同事首先改造了癌細胞，使其激活一種名為RIPK3蛋白的酶，該酶觸發(fā)了程序性壞死途徑。接著，他們將可產(chǎn)生RIPK3的癌細胞注射到小鼠側(cè)腹的黑色素瘤或腺瘤中。在接下來的一個星期里，研究小組觀察到這些動物的腫瘤生長放緩，這一抗腫瘤效果依賴于殺傷性T細胞的存在。更重要的是，與注射了誘導(dǎo)細胞凋亡的酶被激活的癌細胞的小鼠相比，注射了程序性壞死途徑被啟動的癌細胞的小鼠存活時間顯著更長。

程序性壞死細胞具有腫瘤控制作用（圖片來源：Science Immunology）

研究人員介紹，在第一個實驗中，被注射的程序性壞死細胞源自與腫瘤相同的細胞系，攜帶相同的細胞表面抗原，但令他們驚訝的是，當(dāng)將從健康的成纖維細胞系形成的程序性壞死細胞注射到腫瘤中后，他們同樣觀察到了腫瘤生長放緩。

對論文通訊作者、華盛頓大學(xué)癌癥免疫學(xué)家Andrew Oberst來說，程序性壞死細胞不需要攜帶任何腫瘤抗原就能產(chǎn)生這種效果，這是一個了不起的發(fā)現(xiàn)。他認(rèn)為，這表明，程序性壞死細胞并不是通過顯示特定的抗原來引導(dǎo)T細胞靶向腫瘤，而是通過分泌特定的細胞因子和趨化因子來激活腫瘤周圍已經(jīng)準(zhǔn)備好要攻擊這些癌細胞但需要一個外部推動而變得激活的局部T細胞?！巴ㄟ^引入程序性壞死細胞到腫瘤微環(huán)境中就是一個成功的外部推動因素?！彼f。

據(jù)The Scientist報道，Oberst實驗室之前的研究表明，RIPK3酶能夠在細胞死亡期間驅(qū)動細胞產(chǎn)生炎癥趨化因子和細胞因子，從而刺激殺傷性T細胞。

垂死的細胞內(nèi)程序性壞死細胞誘導(dǎo)的免疫介導(dǎo)的腫瘤控制需要NF-κB的激活（圖片來源：Science Immunology）

進一步的實驗似乎支持了細胞因子和趨化因子在刺激免疫系統(tǒng)中的重要性。例如，當(dāng)研究人員通過處理使程序性壞死細胞無法產(chǎn)生那些細胞因子后，再將這些細胞注射到腫瘤內(nèi)，他們就沒有觀察到先前實驗中出現(xiàn)的腫瘤生長放緩。

比利時根特癌癥研究所的癌癥生物學(xué)家Dmitri Krysko認(rèn)為，這是一項非常出色的研究。他說：“觸發(fā)程序性壞死被認(rèn)為是誘導(dǎo)凋亡的一個有吸引力的策略，因為許多腫瘤發(fā)展出了阻止或逃避凋亡的方法。不過，許多癌癥往往也會對程序性壞死產(chǎn)生耐藥性，例如，許多癌細胞系和癌癥（如乳腺癌和急性髓系白血?。?/span>會失去了RIPK3的表達?！?/span>

在另外一個實驗中，Oberst和他的團隊探索了一種方法來解決這一問題。研究小組假設(shè)，如果他們能夠?qū)IPK3酶直接遞送到腫瘤細胞中，那么即使癌細胞已經(jīng)失去了產(chǎn)生這種酶或程序性壞死通路其它組分的能力，仍然會釋放出刺激免疫的細胞因子和趨化因子。

工程化的腺相關(guān)病毒能夠被用于特異性誘導(dǎo)腫瘤細胞的程序性壞死（圖片來源：Science Immunology）

為了驗證這一想法，他們通過基因工程設(shè)計了一種病毒來表達RIPK3的一種特定形式的基因，這樣RIPK3就會一直保持活躍。當(dāng)被注射到黑色素瘤腫瘤中，這種病毒載體表現(xiàn)出了與之前實驗中觀察到的相似的腫瘤控制效果。此外，當(dāng)他們將這種病毒與一種免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用時，導(dǎo)致了更持久的腫瘤清除。

Oberst認(rèn)為，病毒遞送途徑可能是一個值得進一步研究的有趣方法。不過，他也強調(diào)，目前這類療法離臨床應(yīng)用還有很長的路要走。

腫瘤微環(huán)境中的程序性壞死類細胞死亡促進了抗腫瘤免疫力（圖片來源：Science Immunology）

英國Beatson研究所癌癥研究中心的癌細胞生物學(xué)家Stephen Tait表示，這是一個相當(dāng)大的發(fā)現(xiàn)，因為，盡管科學(xué)界一直在研究靶向腫瘤細胞中的程序性壞死，但實際上一直很難找到一個方法來實現(xiàn)這一目標(biāo)。這項新研究非常好地證明了這種病毒途徑可能是誘導(dǎo)癌細胞中RIPK3激活的一種方法。

盡管唯一的問題是，現(xiàn)在還不確定系統(tǒng)激活RIPK3是否會產(chǎn)生任何有害的影響，但總的來說，該研究增加了在癌癥中靶向程序性壞死這類細胞死亡是一件好事（可喚醒抗腫瘤免疫力）的證據(jù)，為靶向或激活這一途徑來治療癌癥提供了強有力的理由。

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