帶狀皰疹（HZ）主要由兒時(shí)感染皰疹后潛伏在感覺神經(jīng) 節(jié)(脊神經(jīng)節(jié)和半月神經(jīng)節(jié))內(nèi)的水痘一皰疹病毒 (varicella—zoster virus，VZV)復(fù)蘇、復(fù)制，損害感覺神經(jīng)及其支配的皮膚。

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛是指帶狀皰疹皮損雖完全治愈，但患者機(jī)體仍然存在非頑固性、劇烈性、持續(xù)性的難治性疼痛癥狀(postherpetic neuralgia， PHN)

該病毒可在人體脊髓后 根感覺脊神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中處于潛伏狀態(tài)，受外傷、疲勞、感染等多種作用刺激下，可將病毒激活， 并且再度繁殖，而后經(jīng)感覺神經(jīng)逐漸轉(zhuǎn)移至人體皮 膚的感覺神經(jīng)末梢，沿著三叉神經(jīng)節(jié)或脊髓后根的 神經(jīng)纖維逐漸向中心移動(dòng)，致使遭受侵犯的神經(jīng)結(jié) 節(jié)發(fā)生發(fā)炎或者壞死現(xiàn)象，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)痛癥

19世紀(jì)60年代的Von Barensprung是有記載的第一位研究皰疹影響感覺神經(jīng)節(jié)的學(xué)者。

19 世紀(jì)末20世紀(jì)初的感覺生理學(xué)的先驅(qū)Head和 Campbell描繪了數(shù)百位HZ患者的皮疹位置。

1959年對(duì)PHN患者的肋間神經(jīng)進(jìn)行的病理 學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，外周神經(jīng)損傷后，粗、細(xì)神經(jīng)纖維之 間出現(xiàn)數(shù)量上的不平衡，影響了痛感受，導(dǎo)致 PHN，這項(xiàng)工作為1965年Melzaek和Wall提 出的閘門學(xué)說奠定了基礎(chǔ)。

依據(jù)帶狀皰疹發(fā)病期的病理學(xué)研究以及臨床表現(xiàn)，大致可將其概括為周圍神經(jīng)病變以及中樞神經(jīng)病變。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛多由氣血郁滯、經(jīng)絡(luò)阻遏、熱毒未消所致。

近年來PHN機(jī)制研究主要集中于：①臨床研究：尸體解剖(皮損區(qū)對(duì)應(yīng)脊髓節(jié)段觀察)、腦部磁共振研究(主要為功能磁共振)、皮膚神經(jīng)纖維數(shù)量觀察，血液生物標(biāo)記物研究；②PHN動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：要為脊髓細(xì)胞及分子層面研究。

PHN慢性疼痛的結(jié)構(gòu) 基礎(chǔ)可能包括神經(jīng)可塑性的變化：

①帶狀皰疹期，水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)可直接破壞脊髓背根神經(jīng)節(jié)處的初級(jí)感覺神經(jīng)元，進(jìn)而導(dǎo)致皮損區(qū)域C類感覺神經(jīng)纖維數(shù)量減少；

②間接引起脊髓背角二級(jí)感覺神經(jīng)元減少、脊髓背角萎縮；

③ 使感覺神經(jīng)元的TRPVl受體、鈉通道、鉀通道表達(dá)上調(diào)；

④使脊髓背角抑制性中間神經(jīng)元數(shù)量減少及脊髓下行疼痛抑制通路作用減弱。

功能磁共振研究提示，同正常人相比，PHN患者大腦功能像出現(xiàn)了異常。一項(xiàng)靜息態(tài)功能磁共振研究對(duì) PHN 患者的腦血流灌注(CBF)進(jìn)行評(píng)估,發(fā)現(xiàn)左側(cè)紋狀體、右側(cè)丘腦、 左側(cè)初級(jí)軀體感覺皮層( S1)、左側(cè)島葉、左側(cè)杏仁核、 左側(cè)初級(jí)軀體運(yùn)動(dòng)皮層、左側(cè)下頂葉 CBF 明顯增高, 而額葉皮層則顯著減少。

在PHN 患者中,與感覺相關(guān)的區(qū)域(中央后回、頂葉下回和丘腦)、 記憶/ 情感過程區(qū)域(海馬旁回)和情感活動(dòng)區(qū)域(殼 核)的節(jié)點(diǎn)效率均明顯下降，這可能提示PHN 患者不僅發(fā)生復(fù)雜的神經(jīng)功能和可塑性改變,情緒障礙也可能是 PHN 患者的特征。

PNH患者島葉、枕葉、小腦、中央前回和許多其他區(qū)域的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性發(fā)生改變, 且隨著疼痛時(shí)間的延長(zhǎng)而加重

下行疼痛調(diào)控系統(tǒng)是由 中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) ( PAG)、 延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)(RVM)和一部分腦橋背外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)所組成的疼痛 調(diào)控系統(tǒng),其中以 PAG 和 RVM 最為重要,該系統(tǒng)主要通過下行抑制和易化系統(tǒng)參與調(diào)控慢性疼痛的發(fā)展和維持。當(dāng)發(fā)生 PHN 時(shí),下行疼痛調(diào)控系統(tǒng)出現(xiàn)功能 障礙,下行抑制和異化系統(tǒng)的平衡被打破,神經(jīng)元間功 能鏈接異常,易化效應(yīng)增加,促進(jìn)了疼痛的發(fā)展。

脊髓背角是皮膚痛、溫、 觸、壓覺的主要接收區(qū),其中觸、壓覺屬于非傷害性刺 激,生理狀態(tài)下不會(huì)誘發(fā)疼痛。VZV 感染導(dǎo)致外周神 經(jīng)損傷,低閾值機(jī)械感受器會(huì)從脊髓背角深層中出芽, 位于背角淺層的 C 纖維與深層的 Aβ 纖維形成假性突 觸,此時(shí)非傷害性傳入即可觸發(fā)和加強(qiáng)痛敏神經(jīng)元的活動(dòng)。

興奮性氨基酸和神經(jīng)肽的釋放引 起天門冬氨酸(NMDA)和氨甲基磷酸(AMPA)受體的 磷酸化激活,傷害性刺激信號(hào)過量,可導(dǎo)致周圍傳入纖 維的持續(xù)放電,脊髓及以上傷害性神經(jīng)元的突觸后變 化、興奮性升高,對(duì)許多感覺信號(hào)的反應(yīng)增強(qiáng),使低閾 值的機(jī)械刺激敏感性 Aβ 和 Aδ 傳入纖維能夠激活脊 髓及以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元,將感覺信息傳遞到大腦。因此,既定的感覺刺激可激發(fā)更多的脊髓及以上痛覺 相關(guān)神經(jīng)元,產(chǎn)生所謂的中樞敏化。

中樞敏化可導(dǎo)致繼發(fā)性痛覺過敏,即痛覺過敏發(fā)生在 HZ 皮損周圍的未損傷組織,患者自覺疼痛范圍較皮損范圍更為廣泛。普瑞巴林治療 PHN 的機(jī)制之一就是抑制和 預(yù)防中樞敏化。

發(fā)生 PHN 時(shí)神經(jīng)損傷導(dǎo) 致抑制性中間神經(jīng)元選擇性凋亡,細(xì)胞外 GABA 水平 顯著低于正常,脊髓背角的抑制性功能受損,抑制性中 間神經(jīng)元對(duì)傷害性信息的抑制作用減弱,脊髓背角處于病理性持續(xù)興奮狀態(tài),將原來的非傷害性信息當(dāng)作 傷害性信息向上傳遞入大腦。

加巴噴丁在結(jié)構(gòu)上與 GABA 相似,可通過干預(yù) GABA 能抑制系統(tǒng)改善 PHN 引起的疼痛。

小膠質(zhì)細(xì)胞可表達(dá)在疼痛敏化中起特定作用的多種受體,HZ 急性期局部炎癥浸潤(rùn), 小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的 GABA 受體、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白受體、趨 化因子受體等被激活,刺激其活化增殖并釋放各種抗 炎因子(如 IL-10、IL-4、TGF- β)、促炎因子(如 BDNF、 TNF-α)和致痛物質(zhì),促進(jìn)了包括 PHN 在內(nèi)的神經(jīng)病 理性疼痛的發(fā)生發(fā)展及維持。

c-FOS 基因是一種即刻早基 因,被稱為核內(nèi)“第三信使”,能將細(xì)胞外刺激信號(hào) 轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)細(xì)胞核內(nèi)基因表達(dá)的信號(hào),產(chǎn)生細(xì)胞的 遠(yuǎn)期效應(yīng)。

c-FOS  基因主要存在于脊髓背 角淺層的Ⅰ和Ⅱ?qū)?多種刺 激因子,如缺氧、機(jī)械刺激、疼痛刺激等均可誘導(dǎo) c-FOS基因的表達(dá).

抑制或阻斷c-FOS的表達(dá)可能對(duì) ＰHＮ 起到治療作用。

HZ 急性期發(fā)生與皮損相應(yīng)的周圍神經(jīng)炎，炎癥因子大量釋放,引起大量神經(jīng) 脫髓鞘改變、出血性壞死、凋亡，上述病理性改變不能逆轉(zhuǎn),皮損區(qū)域神經(jīng)(如 C 神 經(jīng)纖維)密度降低,皮區(qū)失神經(jīng)支配,局部感覺喪失和 (或)感覺異常。

光學(xué)顯微鏡下，PHN患者病變神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞減少、膠原沉著、瘢痕形成。HZ愈合時(shí)，皮膚可以 出現(xiàn)瘢痕愈合，外周神經(jīng)甚至背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)也可出現(xiàn)“瘢痕”愈合，患者可主訴“麻木感、針刺感、電擊感” 等。

周圍神經(jīng)損傷后,在受傷的和鄰近未受傷的傷害性傳入神經(jīng) 中,自發(fā)性電活動(dòng)均顯著增加,發(fā)生神經(jīng)元自發(fā)性異位 放電和非疼痛性刺激(如輕觸覺)即可誘發(fā)疼痛的現(xiàn) 象,即外周敏化 ,是 PHN 患者發(fā)生痛覺過敏、痛覺 異位的重要機(jī)制之一。

其中,Nav1.7、1.8 和 1.9 亞型在 PHN 的發(fā)病中起作用。目前 FDA 批準(zhǔn)的可用于治療 PHN 的藥物如 5% 利多卡因貼片等的鎮(zhèn)痛作用均與阻斷鈉離子通道 活性進(jìn)而抑制神經(jīng)元興奮性相關(guān)。

病變局部的神經(jīng)元細(xì)胞膜上調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)的鈣通道在神經(jīng)末梢的 表達(dá)上調(diào)、功能增加,鉀離子通道也明顯丟失，我國(guó)臨床推薦的 用于治療 PHN 的一線藥物普瑞巴林,是一種中樞活性 的 GABA 激動(dòng)劑,可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)末梢鈣離子內(nèi)流 的機(jī)制最終抑制疼痛。

C 纖維密度降低, 脊髓背角深層代償性出芽,形成新的傷害性通路,導(dǎo)致非疼痛性刺激誘發(fā)疼痛,是引發(fā) PHN 的主要原因。

神經(jīng)發(fā)生脫髓鞘改變，裸露的神經(jīng)軸突膜常緊靠在一起，缺少了神經(jīng)鞘的絕緣作用，動(dòng)作電位從一個(gè)軸 突傳遞到相鄰的軸突(異位沖動(dòng)傳遞)，使得很小的刺激便可引起大面積動(dòng)作電位，導(dǎo)致痛覺異常。

感覺神經(jīng)元活躍度較高,對(duì)觸覺、溫覺、冷覺等感覺的閾 值降低、敏感性增強(qiáng),引起觸覺異常疼痛。

DRG為初級(jí)傳入神經(jīng)元的胞體,是病毒感染的 潛伏部位,當(dāng)發(fā)生VZV感染時(shí),DRG 首先受到損傷。

研究發(fā)現(xiàn)至少有 ６ 個(gè)基因 ＯＲF４、21、29、62、63、 66 參與VZV在人類DRG的潛伏感染。

研究VZV在DRG的潛伏與激活,包括VZV基因和蛋白的結(jié)構(gòu)與功能,有助于研發(fā)具有抗病毒作用和阻止 ＰHＮ 發(fā)生的小分子抑制劑,能為預(yù)防 ＰHＮ 提供更加有效的治療。

中醫(yī)認(rèn)為帶 狀皰疹后遺神經(jīng)痛是由于邪毒未盡，氣滯血瘀，久病致肝脾氣虛，氣血運(yùn)化失常，不通則痛，不榮則痛。刺絡(luò)放血拔罐，能夠祛瘀血、通經(jīng)絡(luò)、調(diào)節(jié)氣 血，通則不痛，遵循《素問． 針解》“菀陳則除之，出惡血也”，

馬拴全教授在治療帶狀后遺神經(jīng)痛主要由“瘀”入手，應(yīng)用重視活血化瘀之法，應(yīng)用活絡(luò) 效靈丹合金鈴子散加味治療帶狀皰后遺神經(jīng)痛取 得顯著療效，拔罐也能夠?qū)ⅰ皭貉卑纬?，同時(shí)能夠 松弛局部軟組織，減輕對(duì)病變神經(jīng)刺激，現(xiàn)在研究 表明刺絡(luò)放血能夠改變血管功能，改善微循環(huán)，促 進(jìn)炎性介質(zhì)、致痛物質(zhì)的代謝，從而減輕疼痛，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)。

《宣蟄人軟組織外科學(xué)》認(rèn)為軟組織損害后，會(huì)變性痙攣、攣縮刺激神經(jīng)引起疼痛，同 時(shí)疼痛又能導(dǎo)致軟組織進(jìn)一步痙攣、攣縮，發(fā)生惡 性循環(huán)。華佗夾脊穴周圍神經(jīng)末梢、 脊神經(jīng)后支及椎旁交感神經(jīng)干豐富，針刺治療 能夠通過減弱有髓傳入神經(jīng)的損傷及其向脊髓Ⅱ 層的出芽來減少觸覺異常性疼痛。集型銀質(zhì)針在治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛時(shí)主要取脊柱棘突旁 0． 5cm、2cm 雙排，正是華佗夾脊穴所在位置，并將位置擴(kuò)大，它能夠松解脊柱旁軟組織，使軟組織松弛，從而減輕其對(duì)神經(jīng)的刺激，同時(shí)應(yīng)用艾球?qū)?其加熱，使熱量沿銀質(zhì)針傳導(dǎo)致骨面，加速其血液循環(huán)，加快炎癥代謝，使疼痛減輕。

PNH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及大腦、脊髓和外周神經(jīng)功能和結(jié)構(gòu)的改變。

從體表看PHN的疼痛只涉及某一或相鄰的兩個(gè)脊神經(jīng)，但是，VZV所破壞的感覺神經(jīng)損傷范 圍卻很廣，因此只對(duì)疼痛區(qū)域的感覺神經(jīng)進(jìn)行神經(jīng) 阻滯或神經(jīng)損毀，對(duì)于阻滯或損毀點(diǎn)中樞段的神經(jīng)病變引起的疼痛信號(hào)卻無濟(jì)于事。

脊髓電刺激等神經(jīng)調(diào)節(jié)(neuromodulation)只能調(diào)節(jié)脊髓后柱外周來的疼痛信號(hào)，對(duì)于后柱中樞側(cè)的病變產(chǎn)生的痛覺異常卻無能為力，這也就是SCS對(duì)于PHN療效不夠確切的原因之一。

PHN疼痛機(jī)制研究需要考慮焦慮、抑郁等精神狀態(tài)對(duì)疼痛的影響，影響PHN精神狀態(tài)的物質(zhì)基礎(chǔ)可能也 影響著PHN疼痛。