圍絕經(jīng)期綜合征（menopausal syndrome，MPS）也稱為“更年期綜合征”，約80%女性在進入圍絕經(jīng)期后會出現(xiàn)不同程度的臨床癥狀［1-2］，包括血管舒縮癥狀（潮熱盜汗）、月經(jīng)不調(diào)、心悸失眠、情緒不穩(wěn)定（焦慮不安、激動易怒、抑郁）、陰道干燥、頭痛頭暈、精力不足和注意力不集中等［3］。研究發(fā)現(xiàn)該病的病理機制主要在于患者卵巢功能衰退，雌激素水平失調(diào)，引起全身癥狀［4］。目前西醫(yī)主要采用激素替代療法，雖能快速有效地改善臨床癥狀，但長期使用會增加罹患乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和陰道出血等風(fēng)險［5］。

中醫(yī)理論認(rèn)為圍絕經(jīng)期綜合征屬“絕經(jīng)前后諸癥”范疇，女性一生經(jīng)歷經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳等生理過程，不斷耗傷精血，陰血常有偏虧，故在圍絕經(jīng)期易出現(xiàn)腎中精氣衰微之象，因此該病的病機當(dāng)以腎虛為主，進而引起肝、脾、心等多臟腑功能紊亂的綜合病變［6］。從中醫(yī)臨床研究來看，肝腎陰虛證是圍絕經(jīng)期綜合征最為常見的證型，治療應(yīng)當(dāng)以補陰為主［7］。

經(jīng)典名方六味地黃丸首載于北宋錢乙的《小兒藥證直訣》，由熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓6味中藥組方，是補陰方藥之祖，以滋陰補腎見長，對腎陰不足所致諸證均有良好療效［8］。臨床研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸對圍絕經(jīng)期綜合征的治療作用明顯［9］?，F(xiàn)就六味地黃丸治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床研究進展進行綜述，分以期為后續(xù)的臨床合理應(yīng)用和新藥研發(fā)提供參考。

1　對血管舒縮癥狀的改善作用

血管舒縮癥狀（vasomotor symptoms）是圍絕經(jīng)期綜合征的常見癥狀，約85%女性在圍絕經(jīng)期會由于血管舒縮癥狀導(dǎo)致不同程度的潮熱，是該病治療中最常用的療效指標(biāo)［10］。血管舒縮癥狀是由于雌激素水平降低，引起下丘腦中的5-羥色胺（5-HT）降低，去甲腎上腺素（NE）升高，進而使體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定區(qū)域變窄，導(dǎo)致產(chǎn)熱和散熱的過程頻繁發(fā)作［11］。血管舒縮癥狀通常表現(xiàn)為面部、頸部和上胸部突發(fā)強烈熱感，隨后出現(xiàn)皮膚的出汗、潮紅和寒戰(zhàn)，隨著外周血管擴張和出汗，心率每分鐘增加7～15次，可伴有心悸、焦慮、煩躁、恐慌等，發(fā)作頻率和持續(xù)時間因人而異，潮熱以夜間發(fā)作嚴(yán)重和頻繁，可能加重睡眠障礙和對情緒、精神狀態(tài)的影響［12-13］。

張枬等［14］將98例圍絕經(jīng)期綜合征患者隨機分為治療組（56例）與對照組（42例），治療組口服逍遙丸合六味地黃丸每天各240 mg，對照組口服結(jié)合雌激素片每天0.625 mg，兩組均連續(xù)治療3個月。根據(jù)更年期Kupperman癥狀評分量表進行評估，治療組潮熱出汗評分顯著下降（P＜0.05），療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），失眠、情緒激動等癥狀也均有不同程度改善。

周京晶等［15］選取120例女性更年期綜合征患者，隨機分為對照組與試驗組（各60例）；對照組口服六味地黃丸濃縮丸每次8丸，每天3次，試驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合結(jié)合雌激素片口服每天0.625 mg，服藥28 d，在第19～28天口服醋酸甲羥孕酮片，每天4mg，治療3個療程，共服藥84 d。治療后，兩組患者潮熱出汗癥狀評分及總評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且試驗組優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

上述結(jié)果提示六味地黃丸（湯）能夠改善圍絕經(jīng)期綜合征血管舒縮引起的潮熱、心悸及失眠癥狀。

2　對情緒和睡眠的改善作用

圍絕經(jīng)期綜合征患者雌激素水平降低對腦內(nèi)調(diào)節(jié)情緒的5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)分泌產(chǎn)生影響，出現(xiàn)不良情緒甚至抑郁；同時也有許多學(xué)者認(rèn)為是睡眠中斷導(dǎo)致抑郁焦慮癥狀的“多米諾骨牌理論”，即由于潮熱、反復(fù)睡眠中斷、睡眠剝奪損害情緒，進而出現(xiàn)抑郁、焦慮癥狀［16-17］。圍絕經(jīng)期綜合征的情緒和睡眠障礙會極大地影響患者的生活質(zhì)量，增加其患抑郁癥的風(fēng)險［18］。

汪伶［19］收治100例圍絕經(jīng)期綜合征患者，均存在不同程度的抑郁、焦慮癥狀，將其隨機分為觀察組與對照組，每組50例。對照組口服谷維素片每次10～20 mg、每天3次，氯氮?片每次10 mg、每天3次；觀察組口服六味地黃丸每次8丸、每天3次，加味逍遙丸每次6 g、每天2次，2組均治療3個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)六味地黃丸聯(lián)合加味逍遙組患者治療后促卵泡生成激素（FSH）和促黃體生成素（LH）水平明顯降低，雌二醇（E2）水平升高，且激素改善水平優(yōu)于對照組（P＜0.05）；對中醫(yī)證候積分進行比較，觀察組心煩氣躁、激動易怒等抑郁、焦慮癥狀明顯緩解，療效積分較治療前顯著降低（P＜0.05），緩解效果顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

黃?。?0］將70例圍絕經(jīng)期綜合征患者隨機分為治療組和對照組（各35例），治療組給予六味地黃丸合甘麥大棗湯每天l劑，分2次口服；對照組口服尼爾雌醇每次1 mg、每周1次，用藥第3個月經(jīng)周期的第16天開始口服安宮黃體酮每次4 mg、每天2次，連續(xù)14 d，治療3個月。治療后發(fā)現(xiàn)兩組患者血清FSH、LH水平均顯著降低（P＜0.01），E2含量均顯著升高（P＜0.01）。兩組患者的潮熱汗出、抑郁焦慮均明顯減輕（P＜0.01），治療組明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

有臨床研究［15］選取圍絕經(jīng)期綜合征患者120例隨機分組，對照組（60例）口服六味地黃丸每次8丸，每天3次；試驗組（60例）在對照組基礎(chǔ)上加服結(jié)合雌激素片每天0.625 mg、服用28 d，在第19～28天加服醋酸甲羥孕酮片、每天4 mg，共治療3個療程84 d。根據(jù)Kupperman評分結(jié)果分析，單用六味地黃丸可明顯改善圍絕經(jīng)期患者失眠、焦躁、憂郁癥狀（P＜0.05），但與結(jié)合雌激素片聯(lián)合使用效果更佳。

上述研究結(jié)果提示六味地黃丸可能通過調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期綜合征患者的雌激素水平，改善患者的情緒及睡眠問題。

3　對脂代謝紊亂的改善作用

研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（eERK1/2）和磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）等信號通路調(diào)節(jié)肝臟脂代謝［21-22］。圍絕經(jīng)期綜合征患者雌激素水平降低，會引起脂代謝紊亂，影響機體脂肪質(zhì)量、非脂肪質(zhì)量、脂肪酸代謝和能量代謝等各個方面［23］。這一過程可能導(dǎo)致肥胖，進而增加心血管疾病的風(fēng)險［24］。

黃麗娜等［24］選取圍絕經(jīng)期綜合征患者93例，隨機分為對照組（46例）和研究組（47例），在對癥治療基礎(chǔ)上，對照組給予激素替代療法，口服戊酸雌二醇片每次1mg、每天1次、連服21 d，并從連續(xù)治療的第12天起加服地屈孕酮片每次10 mg、每天1次，服藥10 d、停藥7 d；研究組在激素替代療法基礎(chǔ)上聯(lián)合六味地黃丸每次8丸、每天2次；兩組均以28 d為1療程，連續(xù)治療3療程共84 d。結(jié)果顯示，治療后研究組患者FSH、LH水平降低，E2水平升高（P＜0.05）；且治療后患者總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平升高，效果優(yōu)于對照組（均P＜0.05）。

徐小敏等［25］選取圍絕經(jīng)期綜合征患者隨機分為化學(xué)藥組（86例）、中藥組（58例），化學(xué)藥組采用17-β-雌二醇地屈孕酮片口服、每天1片；中藥組采用六味地黃丸合四逆散顆?？诜?、每天1劑、分2次服；2組均治療3個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者E2水平均顯著升高，F(xiàn)SH、LH均顯著下降（P＜0.05）；中藥組患者LDL、TC水平較化學(xué)藥組顯著下降（P＜0.05）。

上述研究提示，六味地黃丸治療對調(diào)節(jié)圍絕經(jīng)期綜合征患者的脂代謝具有明顯作用。

4　對骨質(zhì)流失的改善作用

在臨床上，骨質(zhì)疏松癥是絕經(jīng)后女性的常見?。?6］。圍絕經(jīng)期綜合征患者由于體內(nèi)雌激素水平降低，雌激素通過核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）受體激活配體（RANKL）/NF-κB受體激活劑（RANK）/骨保護素（OPG）、Wnt/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）和軸突導(dǎo)向蛋白3A（Sema3A）/神經(jīng)纖毛蛋白-1（Nrp-1）等信號通路對骨代謝的調(diào)節(jié)作用減弱，造成骨形成減緩、骨質(zhì)吸收增強，骨代謝處于負平衡狀態(tài)，導(dǎo)致骨量減少，骨密度降低，最終可引發(fā)骨質(zhì)疏松癥［27-28］。

腰椎L2～L4骨密度能較好地反映患者骨量丟失狀況［29］。臨床研究發(fā)現(xiàn)［24］圍絕經(jīng)期綜合征患者93例，隨機分為對照組（46例）和研究組（47例），所有患者均口服牡蠣碳酸鈣咀嚼片（每片50 mg）每次3片、每天3次，骨化三醇膠丸每次0.25μg、每天3次，谷維素每次20 mg、每天3次，均治療1個月；在此基礎(chǔ)上，對照組口服戊酸雌二醇片每次1 mg、每天1次、連續(xù)口服21 d，第12天起加服地屈孕酮片每次10 mg、每天1次、口服10 d；研究組在激素替代療法基礎(chǔ)上聯(lián)合六味地黃丸每次8丸、每天2次；28 d為1療程，2組均治療84 d。結(jié)果顯示2組患者腰椎L2～L4骨密度均較治療前升高，研究組升高效果優(yōu)于對照組（均P＜0.05）。

陳玉蘭等［30］將絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者隨機分為化學(xué)藥組（60例），中西結(jié)合組（98例）?；瘜W(xué)藥組采取尼爾雌醇片每次2 mg、每2周服1次，同時聯(lián)用安宮黃體酮片口服每次2 mg、每天3次；中西結(jié)合組在化學(xué)藥組基礎(chǔ)上加服六味地黃丸每次1丸、每天2次，珍牡膠囊每次1粒、每天3次；3個月為1療程，共治療3個療程。化學(xué)藥組用藥4周后部分患者疼痛開始緩解，總有效率為58.33%。中西結(jié)合組多數(shù)患者在2～3周內(nèi)疼痛緩解，部分患者4～5周后疼痛明顯改善，總有效率為96.94%，療效優(yōu)于化學(xué)藥組（均P＜0.05）。在用藥的第3、6、9個月檢測發(fā)現(xiàn)中西結(jié)合組患者骨密度均較前增加，環(huán)比增加值分別為5.69%、6.00%和5.86%；3個療程治療結(jié)束后，患者骨密度增加了18.60%，顯著優(yōu)于化學(xué)藥組（P＜0.01）。

上述研究表明六味地黃丸對圍絕經(jīng)期綜合征患者由于雌激素降低引起的骨質(zhì)流失有較好的改善效果。

5　對其他癥狀的改善作用

圍絕經(jīng)期綜合征由于雌激素水平降低，生殖器解剖結(jié)構(gòu)隨之發(fā)生多種變化，引起陰道及泌尿系統(tǒng)的癥狀。陰道變窄和干燥會導(dǎo)致性交疼痛或性交出血；也可能導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)癥狀包括復(fù)發(fā)性尿路感染、尿急和脫垂等；約50%的圍絕經(jīng)期綜合征女性會出現(xiàn)該類癥狀［31］。王秀蓮等［32］在對更年期非感染性尿道綜合征58例的治療中采用六味地黃湯內(nèi)服配合乙烯雌酚外用的方法治療，六味地黃湯隨癥加減、每天1劑、分2次服，乙烯雌酚0.5 mg陰道給藥、每天1次，治療1周能夠很快消除尿道及膀胱下段的不適感、減輕尿頻、尿急等癥狀（P＜0.05）。

圍絕經(jīng)期綜合征可能會出現(xiàn)乳房脹痛、陰道不規(guī)則出血等癥狀。鐘冬芳等［33］研究中納入180例肝腎陰虛型圍絕經(jīng)期綜合征患者，隨機分為對照組和研究組各90例。對照組患者口服戊酸雌二醇片、每次1 mg、每天1次，于治療第12天增加口服醋酸甲羥孕酮片、每次4 mg、每天1次，于治療21 d停服，停藥7 d后繼續(xù)服藥，持續(xù)治療3個月經(jīng)周期。研究組口服加味逍遙丸，每次6 g，每天2次，口服六味地黃丸每次6 g，每天2次，經(jīng)期停藥；共治療3個月經(jīng)周期。治療后2組血清FSH和LH水平均較治療前下降，E2水平均較治療前升高（均P＜0.01）；研究組乳房脹痛、陰道不規(guī)則出血的發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。該研究結(jié)果提示中醫(yī)、西醫(yī)的治療都能夠有效地改善圍經(jīng)期綜合征患者的卵巢功能和內(nèi)分泌功能，緩解臨床癥狀。但相較激素替代療法，六味地黃丸聯(lián)合加味逍遙丸可有效降低乳房脹痛、陰道不規(guī)則出血的發(fā)生率。

6　結(jié)語

中醫(yī)認(rèn)為圍絕經(jīng)期綜合征是絕經(jīng)前后女性腎氣漸衰，天癸將竭，水不涵木，繼而肝腎陰虛，由此引發(fā)烘熱汗出、心神不寧、情緒不穩(wěn)等一系列癥狀［34］，因此治法宜滋陰補腎益肝為主。六味地黃丸由熟地、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓組方［35］，熟地為君，主入腎經(jīng)，滋陰補腎、填精益髓；山茱萸主入肝經(jīng)，滋補肝腎；山藥入脾經(jīng)，健脾補虛、澀精固腎，同為臣藥；澤瀉利濕泄?jié)?，防熟地滋膩；丹皮清泄相火，制茱萸性溫；茯苓滲濕利水健脾，既助澤瀉以泄腎濁，又助山藥健運脾胃；共為佐藥［36］。全方共奏滋腎益肝、清泄虛熱的功效，緊扣圍絕經(jīng)期綜合征病機，能夠有效緩解圍絕經(jīng)期綜合征患者的癥狀。藥理研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸對雌激素及其相關(guān)受體均具有調(diào)節(jié)作用，可以改善由于雌激素水平失調(diào)引起的血管舒縮障礙、睡眠情緒失調(diào)、脂代謝紊亂及骨質(zhì)疏松等疾?。?7-38］。

圍絕經(jīng)期綜合征患者的主要病理變化在于組織器官退行性改變引起的雌激素降低。一方面雌激素水平降低引起5-HT降低，NE升高，使體溫調(diào)節(jié)異常，出現(xiàn)潮熱盜汗的血管舒縮癥狀，同時引發(fā)患者煩躁易怒、失眠多夢等癥狀［39］。另一方面，雌激素水平降低后，與肝臟、骨骼相關(guān)通路的受體結(jié)合減弱，引起脂代謝紊亂和骨質(zhì)流失［23，28］。

六味地黃丸能夠有效緩解圍絕經(jīng)期綜合征患者的全身癥狀，且血管舒縮、情緒睡眠、脂代謝、骨質(zhì)流失等全身癥狀均與雌激素降低有關(guān)，因此推測六味地黃丸治療圍絕經(jīng)期綜合征的主要靶點是對患者雌激素水平的調(diào)節(jié)。同時對六味地黃丸的用藥規(guī)律分析發(fā)現(xiàn)，一方面臨床上六味地黃丸常與逍遙丸合用，調(diào)節(jié)雌激素水平，對潮熱盜汗、情志不調(diào)有明顯的改善作用；另一方面六味地黃丸常與激素替代療法合用，可以增加治療有效率，快速緩解癥狀。

上述研究表明，六味地黃丸治療圍絕經(jīng)期綜合征療效顯著，相較于單純西藥激素補充療法，六味地黃丸副作用小、安全性高、價廉效優(yōu)，充分體現(xiàn)出中藥治療的優(yōu)勢。同時，目前對六味地黃丸治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床研究尚存在一些問題，在試驗設(shè)計方面需要制定比較合理的患者診斷與入組標(biāo)準(zhǔn)；治療組僅用六味地黃丸，聯(lián)合其他中成藥難以說明六味地黃丸的功效；部分研究中對患者的隨訪時間較短，缺少對六味地黃丸療效的遠期評估；缺乏全面系統(tǒng)的藥效機制分析，其治療圍絕經(jīng)期綜合癥的效應(yīng)成分也有待篩選。在未來的臨床研究中，需要開展多中心、大樣本、隨機雙盲、安慰劑對照的高質(zhì)量臨床試驗；需要選擇更加全面、可量化的觀察指標(biāo)，以闡明六味地黃丸的作用機制及效應(yīng)成分，為臨床治療圍絕經(jīng)期綜合征提供更有力的證據(jù)，為研發(fā)改善圍絕經(jīng)期綜合征新藥提供思路。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻（略）

來 源：岳晨，肖學(xué)鳳，秦文杰．六味地黃丸治療圍絕經(jīng)期綜合征的臨床研究進展 [J]. 藥物評價研究, 2022, 45(4): 804-809 .