一、RET臨床特點

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)RET在合并有姿勢性震顫的帕金森病患者中最為常見，約占2/3^[4]。其最常累及的部位是單側(cè)上肢遠(yuǎn)端，經(jīng)典表現(xiàn)為患者在安靜狀態(tài)下存在靜止性震顫，當(dāng)患者上肢外展外旋時，震顫隨即消失，一段時間之后再次出現(xiàn)腕部旋前旋后及手指節(jié)律性屈曲運動。此外RET也會在下肢、唇、下頜、舌等身體其他部位出現(xiàn)^[5,6]。目前臨床上針對RET著重在于檢測其頻率、幅度和暫停時間，發(fā)現(xiàn)RET較靜止性震顫幅度略有下降而頻率有所增加，平均頻率較靜止性震顫約高0.4 Hz，最大不超過9 Hz^[7]。我們將帕金森病患者RET出現(xiàn)之前的那一段由隨意運動引起震顫短暫停頓的時間稱為RET的潛伏期，多數(shù)患者潛伏期為0.79~13.00 s，平均9.00 s，目前臨床上將潛伏期的標(biāo)準(zhǔn)限定為最長不超過30 s，但近年某些臨床試驗發(fā)現(xiàn)帕金森病患者潛伏期可延長至姿勢改變后更長時間甚至幾分鐘^[8]，但結(jié)果尚存爭議。

二、RET相關(guān)機制

（一）解剖學(xué)基礎(chǔ)

研究者通過對帕金森病典型震顫模型分析發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生RET的機制主要由兩條神經(jīng)通路所形成的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成，即基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮質(zhì)通路和小腦-丘腦-皮質(zhì)通路^[9]。其中基底神經(jīng)節(jié)最關(guān)鍵的核團是內(nèi)側(cè)蒼白球、丘腦底核與丘腦腹外側(cè)核，它們既可作為震顫的'發(fā)生器'各自獨立誘導(dǎo)震顫的發(fā)生，也可以相互之間形成不穩(wěn)定的震顫網(wǎng)絡(luò)，通過釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)如γ-氨基丁酸（GABA）誘導(dǎo)丘腦網(wǎng)狀核膝狀體神經(jīng)元激活相應(yīng)傳導(dǎo)震顫的神經(jīng)電-化學(xué)通路，當(dāng)激活信號累積達(dá)到震顫閾值后再向上傳遞，最終傳到大腦皮質(zhì)引起震顫^[10]。但通過功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)各部位僅在震顫開始階段是活躍的，而小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路則與震顫過程及震顫強度更為直接相關(guān)?；咨窠?jīng)節(jié)引起丘腦'爆發(fā)式活動'將震顫信號放大，再通過丘腦皮質(zhì)調(diào)控谷氨酸和GABA的釋放將信號傳到皮質(zhì)，皮質(zhì)運動區(qū)通過錐體束發(fā)出震顫指令，小腦接受并復(fù)制指令后將其傳出并反饋到中樞神經(jīng)系統(tǒng)完成震顫過程，故小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路是驅(qū)動并調(diào)控帕金森病患者震顫輸出的最終通路^[11]。即有基底神經(jīng)節(jié)通路病變才能觸發(fā)震顫，而震顫更直接由小腦通路產(chǎn)生，同時兩條通路的最終交匯部位是大腦皮質(zhì)^[12]。研究結(jié)果顯示帕金森病患者出現(xiàn)RET與上述兩條通路內(nèi)在活動異常及兩者之間的相互作用密切相關(guān)，同時RET現(xiàn)象也解釋了做為兩條通路的最終交匯點——大腦皮質(zhì)為何可以同時調(diào)控隨意運動和震顫兩個看似不相關(guān)的事件^[13]。

（二）病理生理機制

針對RET病理生理學(xué)機制，目前得到最廣泛認(rèn)同的理論是多巴胺能系統(tǒng)參與了調(diào)控小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路。研究結(jié)果顯示，多巴胺可抑制丘腦腹外側(cè)核、中間核及皮質(zhì)等相應(yīng)觸發(fā)震顫的通路，同時顯示RET的發(fā)生與皮質(zhì)的退行性變引起的多巴胺耗竭有關(guān)^[14,15]。Conte等^[16]認(rèn)為多巴胺含量下降可導(dǎo)致基底節(jié)和小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路對大腦的指令信息出現(xiàn)選擇性障礙，從而引起震顫，而當(dāng)患者改變姿勢時，肢體的隨意運動引起的本體感覺傳導(dǎo)可增加多巴胺的攝入，多巴胺可以抵消上述障礙從而減輕震顫。同時多巴胺可增強小腦對其傳導(dǎo)震顫通路上的中繼核如丘腦腹外側(cè)核和中間核的抑制作用，從而出現(xiàn)震顫暫時中止，即形成一段潛伏期，待多巴胺耗竭之后震顫再次出現(xiàn)^[16,17]。另一項研究對服用多巴胺的帕金森病患者運用加速度計精確測定RET各參數(shù)，研究結(jié)果顯示無論患者處于開期還是關(guān)期，RET的潛伏期與震顫強度呈顯著的負(fù)相關(guān)性，即RET震顫的波幅越低，其潛伏期越長，故得出結(jié)論：服用多巴胺可產(chǎn)生負(fù)性震顫作用導(dǎo)致RET再現(xiàn)速度減慢，即潛伏期延長，并將該過程稱為多巴胺的級聯(lián)削減效應(yīng)^[18]。另一大樣本研究結(jié)果則顯示，RET的嚴(yán)重程度與患者對左旋多巴的反應(yīng)性高度相關(guān)，RET頻率與幅度越大的患者左旋多巴對其潛伏期改善效果越佳，但其結(jié)論尚存爭議，有待進(jìn)一步電生理學(xué)證實^[19]。

但也有學(xué)者提出一系列關(guān)于RET的多巴胺悖論，如近年發(fā)現(xiàn)一系列刺激因素可對RET產(chǎn)生激發(fā)效應(yīng)，使其臨床表現(xiàn)模式更為明顯和一致，方便檢測，我們將其稱為RET的誘導(dǎo)因素——'provocation'^[20]。最為經(jīng)典的是Wilken等^[21]對21例伴RET帕金森病患者采用'分心任務(wù)'誘導(dǎo)，通過指令患者大聲從100開始倒計數(shù)，發(fā)現(xiàn)采用這種簡單連續(xù)并且語言與算術(shù)結(jié)合的方法刺激大腦，可以對患者RET的誘導(dǎo)達(dá)到最優(yōu)效果。觀察組RET的潛伏期縮短75%，其中52%甚至縮短到0，RET的震顫幅度、強度及再現(xiàn)速度分別增加2.57、1.37和2.47倍，由此提出'心理精神刺激因素可強化RET'的理論^[21]。然而既往已有研究證實，心理壓力或精神應(yīng)激可以增加多巴胺在基底神經(jīng)節(jié)中的傳遞，應(yīng)調(diào)控延長潛伏期，弱化RET^[22]，故上述理論存在一定的矛盾，所以我們猜想是否存在額外非多巴胺的機制通過其他通路調(diào)控RET^[23]。Pasquini等^[24]發(fā)現(xiàn)，RET震顫指數(shù)（震顫穩(wěn)定性與幅度的乘積）與中縫核5-羥色胺和殼核多巴胺的比值呈負(fù)相關(guān)，潛伏期短的患者存在一定程度上的5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合率的降低，揭示了5-羥色胺系統(tǒng)通路與RET存在關(guān)聯(lián)。另有研究結(jié)果顯示，去甲腎上腺素能系統(tǒng)可能參與小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路對RET的調(diào)控，但其具體機制仍有待驗證^[25]。

（三）電生理機制

既往研究者通過電生理技術(shù)系統(tǒng)性評價發(fā)現(xiàn)，RET與姿勢性震顫在起源和表觀上具有高度的異質(zhì)性^[26]，而與靜止性震顫在模式和頻率上極為相似，唯一的區(qū)別是RET患者存在一定的潛伏期，F(xiàn)ekete和Li^[27]則認(rèn)為潛伏期的時間長短取決于患者靜止性震顫的肌電模式，提示RET與靜止性震顫的電生理學(xué)機制可能具有重疊。所以目前學(xué)者普遍認(rèn)為RET與靜止性震顫屬于同種類型的肌電爆發(fā)模式，均由運動單元動作電位非同步節(jié)律性興奮引起。RET既被認(rèn)為是靜止性震顫在肢體發(fā)生隨意運動引起肌電短暫復(fù)極化達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后的一種'延續(xù)'模式，也被認(rèn)為是帕金森病靜止性震顫的一種特殊變異型^[2,22,26]，Hallett^[14]認(rèn)為其原因是兩種震顫在中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有共同的'中樞振蕩器'而產(chǎn)生的不同的臨床表現(xiàn)形式。

研究結(jié)果顯示，患者變換姿勢可以產(chǎn)生位置覺即本體感覺的傳入，基底節(jié)中樞震顫發(fā)生器對本體感覺的傳入非常敏感，可導(dǎo)致內(nèi)側(cè)蒼白球和丘腦腹外側(cè)核誘導(dǎo)震顫的電信號發(fā)生暫時性抑制，由此反饋到丘腦及皮質(zhì)可干擾基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮質(zhì)通路，該通路的神經(jīng)元隨即出現(xiàn)非同步活動使得觸發(fā)震顫的電信號無法傳遞，引發(fā)震顫出現(xiàn)暫時性消失，即潛伏期的出現(xiàn)^[28]。Naros等^[29]對伴RET帕金森病患者運用肌電圖、皮質(zhì)腦電圖及丘腦底核誘發(fā)電位后發(fā)現(xiàn)：當(dāng)患者變換并保持某一姿勢時，肌纖維與皮質(zhì)之間形成的電場強度與隨后出現(xiàn)的RET的峰頻率及功率均呈負(fù)相關(guān)，即變換姿勢所產(chǎn)生的電流信號其強度越強，隨后出現(xiàn)RET的頻率和幅度就越低，其原因被解釋為：當(dāng)改變姿勢時，由隨意運動產(chǎn)生的本體感覺傳入大腦皮質(zhì)引起的電流信號場強覆蓋了震顫'發(fā)生器'——丘腦底核所產(chǎn)生電流信號場強，其覆蓋范圍越廣泛，震顫頻率和幅度就越低，以致趨近震顫消失從而形成不同程度的潛伏期。有學(xué)者運用丘腦底核腦深部電刺激術(shù)（DBS）對帕金森病患者的小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路，發(fā)現(xiàn)通過鄰近丘腦纖維電刺激丘腦下感覺白質(zhì)后部可以使震顫強度減輕，猜想激活小腦-丘腦-皮質(zhì)電化學(xué)通路對抑制震顫具有重要作用^[10,28]。Kinoshita等^[30]對伴有RET的患者采用加速度測量和運動相關(guān)皮質(zhì)誘發(fā)電位結(jié)合的方法同樣發(fā)現(xiàn)：該通路若處于激活狀態(tài)可使震顫發(fā)生的閾電位上調(diào)，從而能夠?qū)摲谧畲笙薅鹊匮娱L至48 s，而患者通過隨意運動變換姿勢恰巧可完成對該通路的激活過程，具體原因一方面為隨意運動增加了小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的神經(jīng)興奮性，同時輸入的'感覺信號'通過高頻更快的電突觸傳遞搶先于原來通過化學(xué)突觸傳遞的'震顫信號'到達(dá)皮質(zhì)，皮質(zhì)隨即發(fā)出上調(diào)震顫閾電位的指令以抑制震顫的發(fā)生；另一方面是患者擺姿勢體位時本體感覺的輸入在回路中產(chǎn)生一種電流信號的'生理性混響效應(yīng)'，該效應(yīng)可導(dǎo)致基底神經(jīng)節(jié)對多巴胺依賴性暫時下降，此時帕金森病患者體內(nèi)極少的多巴胺含量可短暫地維持基底節(jié)的正?；顒?，從而一過性地中止震顫并形成一段潛伏期，待多巴胺耗盡震顫隨即再次出現(xiàn)^[11]。更早的一項研究中，研究者對震顫強度較弱的帕金森病患者死亡后進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)：該部分患者沉積于小腦蚓部的某些可產(chǎn)生激活效應(yīng)的代謝物含量均較高，部分印證了上述觀點^[31]。

三、治療與預(yù)后

鑒于RET的上述相關(guān)機制，一些學(xué)者嘗試采用新的策略去延長潛伏期，通過降低震顫發(fā)生的頻次以改善患者日常生活質(zhì)量。目前已經(jīng)證實DBS刺激丘腦底核可以激活黑質(zhì)、蒼白球、小腦和丘腦各核團及之間神經(jīng)環(huán)路從而延長潛伏期，降低患者震顫時間的百分比，對小腦齒狀核的連續(xù)電刺激同樣有類似的效果^[32]。在藥物治療方面目前仍局限于補充多巴胺治療，一項研究結(jié)果顯示添加100 mg/d的唑尼沙胺可延長潛伏期，其機制可能為激活單胺氧化酶抑制系統(tǒng)和T型鈣通道并抑制細(xì)胞質(zhì)內(nèi)神經(jīng)毒素醌的釋放，結(jié)論雖有待驗證但卻為今后研究RET更深的病理機制和治療藥物提供了廣泛的思路^[33]。

多項研究結(jié)果顯示RET與帕金森病的其他運動癥狀及病情的進(jìn)展轉(zhuǎn)歸存在一定關(guān)聯(lián)。Belvisi等^[34]觀察了210例帕金森病患者，發(fā)現(xiàn)伴有RET的患者其運動遲緩和軸性肌張力障礙較不伴RET的患者輕。Mailankody等^[35]回顧性研究了63例帕金森病患者，發(fā)現(xiàn)存在RET的患者其病程進(jìn)展較為緩慢，出現(xiàn)運動并發(fā)癥的時間較晚。這些證據(jù)表明存在RET的患者后期可呈現(xiàn)出較高的生活質(zhì)量，所以有學(xué)者提出猜想：RET可以提示患者屬于，帕金森病中一個相對良性的亞型，而相反的是，伴有姿勢性震顫則提示著較差轉(zhuǎn)歸，同時多項試驗^[36,37]結(jié)果顯示，RET的震顫幅度與帕金森病的嚴(yán)重程度及Hoehn-Yahr分期呈負(fù)相關(guān)，也支持了上述觀點。以上研究擴寬了帕金森病病情評估的思路，而伴RET的患者是否有更良好的預(yù)后，需要今后更大樣本的臨床研究來闡明。