帕金森病是一種進(jìn)行性神經(jīng)元性退行性疾病，臨床癥狀類型多樣，其中震顫是帕金森病最常見的癥狀之一。Hughes等對(duì)100例帕金森病患者進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，68%的患者在疾病開始時(shí)就出現(xiàn)了震顫，75%的患者在疾病過程中出現(xiàn)了震顫，而9%的患者在疾病過程中震顫消失。帕金森病震顫是出現(xiàn)在帕金森病患者中的一個(gè)身體各個(gè)部位非自主性的，不受意識(shí)控制的擺動(dòng)。帕金森病震顫是一個(gè)獨(dú)立癥狀，與帕金森病其他癥狀（例如運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬等）的病理生理、表現(xiàn)形式、進(jìn)展等均不同。雖然帕金森病震顫具體的致病機(jī)制目前仍無定論，但已有幾種假設(shè)機(jī)制來解釋帕金森病震顫的發(fā)生，目前公認(rèn)基底神經(jīng)節(jié)和小腦-丘腦-皮質(zhì)回路的病理生理變化是引起帕金森病震顫的主要原因。震顫作為帕金森病患者最為困擾的癥狀之一，其診治的意義重大。

文中將對(duì)帕金森病震顫的發(fā)病機(jī)制等進(jìn)行探討，為將來帕金森病震顫的診療提供新的思路。

一、帕金森病震顫的特點(diǎn)

帕金森病患者多巴胺能神經(jīng)元的丟失，導(dǎo)致其紋狀體多巴胺降低，從而產(chǎn)生震顫。帕金森病震顫與帕金森病其他癥狀有不同的病理生理特點(diǎn)，例如它與帕金森病運(yùn)動(dòng)遲緩、僵化、步態(tài)和平衡障礙等癥狀相比，它的發(fā)展速度不同；震顫的嚴(yán)重程度與其他運(yùn)動(dòng)性癥狀無相關(guān)性，即它可出現(xiàn)在其他癥狀（運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬等）最嚴(yán)重肢體的對(duì)側(cè)；并且多巴胺藥物治療對(duì)于帕金森病震顫效果不如運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬等癥狀。根據(jù)帕金森病震顫的活動(dòng)性，又分為靜止性震顫和動(dòng)作性震顫，但大多數(shù)帕金森病患者主要表現(xiàn)為靜止性震顫。帕金森病靜止性震顫通常被稱為經(jīng)典的帕金森病震顫，一般來說它的頻率主要在4-6Hz之間浮動(dòng)，但是在早期帕金森病患者中也發(fā)現(xiàn)了高達(dá)9Hz的震顫。

二、參與形成帕金森病震顫的部位

Duffau等在對(duì)比8例帕金森患者震顫和自主運(yùn)動(dòng)時(shí)的PET圖像時(shí)發(fā)現(xiàn)，大腦對(duì)側(cè)中央前回、中央后回、旁中央回、輔助運(yùn)動(dòng)前區(qū)在帕金森病震顫中較為活躍。Helmich等通過聯(lián)合應(yīng)用功能磁共振和肌電圖，觀察到小腦-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)與帕金森病震顫同幅波動(dòng)的活動(dòng)，并且發(fā)現(xiàn)帕金森病震顫的開始和停止都與蒼白球內(nèi)部（GPi）的活動(dòng)有關(guān)。這些現(xiàn)象使得他們得出這樣一種結(jié)論：基底神經(jīng)節(jié)（BG）誘發(fā)了小腦-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的改變，從而產(chǎn)生帕金森病震顫。

三、帕金森病震顫?rùn)C(jī)制模型

Duval等在Helmich提出的“switch-dimmer”模型的基礎(chǔ)上予以補(bǔ)充，提出了“finger-switch-dimmer”模型來介紹帕金森病震顫的發(fā)生。在這個(gè)模型中，BG（finger）的異?；顒?dòng)誘發(fā)震顫，丘腦（switch）產(chǎn)生震顫，震顫活動(dòng)最終由大腦皮質(zhì)（dimmer）來調(diào)制。

（一）BG是如何誘發(fā)震顫的？

BG（主要是GPi）處于一種活躍釋放抑制性遞質(zhì)狀態(tài)，產(chǎn)生的γ-氨基丁酸（GABA）類抑制性遞質(zhì)大多數(shù)傳遞給丘腦，丘腦在接受這些抑制性神經(jīng)遞質(zhì)后細(xì)胞膜上的鈣離子通道閾值降低，容易形成去極化電位，使得丘腦產(chǎn)生爆發(fā)式活動(dòng)（震蕩）。但是在Amtage等對(duì)7例接受腦深部電刺激（DBS）立體定向手術(shù)的帕金森病震顫患者進(jìn)行丘腦底核活動(dòng)分析發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)區(qū)有神經(jīng)元能產(chǎn)生與震顫相同節(jié)律的爆發(fā)式活動(dòng)。早已有研究表明，GPi的抑制性遞質(zhì)主要傳遞給腹外側(cè)前丘腦（VLa），而不是腹外側(cè)后丘腦（VLp），目前帕金森病患者的手術(shù)部位大多選擇VLp。由此可以看出，并不是BG傳遞抑制性遞質(zhì)給丘腦產(chǎn)生震顫活動(dòng)，而是BG自身的活動(dòng)變化導(dǎo)致抑制性遞質(zhì)增多，通過某種機(jī)制影響丘腦，丘腦就類似于一個(gè)放大鏡，可以將BG的活動(dòng)改變放大增強(qiáng)，再通過小腦-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生震顫。

（二）丘腦是如何產(chǎn)生爆發(fā)式活動(dòng)的？

有研究表明丘腦細(xì)胞本身就有產(chǎn)生振蕩的能力，振蕩神經(jīng)元與其他神經(jīng)元相互作用可以將這種振蕩活動(dòng)轉(zhuǎn)化為爆發(fā)式的活動(dòng)。丘腦網(wǎng)狀神經(jīng)元向丘腦皮質(zhì)中繼神經(jīng)元釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，從而阻止信息到達(dá)正確的大腦皮質(zhì)部位。在丘腦網(wǎng)狀核（nRt）中存在膝狀體神經(jīng)元（PGN），是丘腦網(wǎng)狀核的一個(gè)解剖學(xué)上不同的部分，與背側(cè)膝狀核（LGNd）相連，在丘腦前側(cè)部和外側(cè)部存在nRT/PGN神經(jīng)元群，nRT/PGN神經(jīng)元群向丘腦皮質(zhì)中繼神經(jīng)元釋放抑制性遞質(zhì)，nRT/PGN神經(jīng)元群又接收丘腦皮質(zhì)中繼神經(jīng)元興奮性遞質(zhì)。通過這種廣泛的連接，一個(gè)小的局部網(wǎng)絡(luò)振蕩可以招募鄰近細(xì)胞，從而在體外產(chǎn)生廣泛的丘腦同步振蕩。在丘腦中存在一個(gè)興奮性遞質(zhì)及抑制性遞質(zhì)相關(guān)環(huán)路，丘腦皮質(zhì)中繼神經(jīng)元在釋放興奮性遞質(zhì)的同時(shí)，也能加強(qiáng)丘腦網(wǎng)狀神經(jīng)元釋放抑制性遞質(zhì)。因此，在丘腦中形成的各個(gè)環(huán)路達(dá)到一定程度時(shí)，某一部分的丘腦神經(jīng)元可以向周圍的丘腦神經(jīng)元釋放大量的抑制性遞質(zhì)，從而引發(fā)整個(gè)丘腦的活動(dòng)，當(dāng)丘腦中的環(huán)路達(dá)到震顫的閾值點(diǎn)后，就可以產(chǎn)生爆發(fā)式的活動(dòng)，從而導(dǎo)致機(jī)體表現(xiàn)為震顫。

（三）爆發(fā)式的丘腦活動(dòng)是如何傳遞到大腦皮質(zhì)的？

從丘腦傳遞到皮質(zhì)的信息是通過丘腦皮質(zhì)（thalamocortical）來傳遞的。丘腦皮質(zhì)在皮質(zhì)層中形成大部分突觸，它包含兩大類神經(jīng)元：釋放谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)的興奮性細(xì)胞和釋放GABA的神經(jīng)遞質(zhì)的抑制性中間神經(jīng)元。丘腦通過直接支配這兩類神經(jīng)元遞質(zhì)的釋放，傳遞信息給大腦皮質(zhì)。Volkmann等在使用顱腦磁共振對(duì)帕金森病震顫患者進(jìn)行掃描時(shí)發(fā)現(xiàn)，帕金森病震顫與大腦皮質(zhì)區(qū)域相關(guān)，當(dāng)帕金森病患者出現(xiàn)震顫時(shí)，可發(fā)現(xiàn)大腦相關(guān)區(qū)域的激活。有趣的是，在關(guān)于失神性癇樣發(fā)作的研究中，通過測(cè)量WAG/Rij大鼠皮質(zhì)及丘腦電位變化發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)與丘腦之間的電位存在顯著相關(guān)性。同樣，大腦皮質(zhì)在某種程度上可能在丘腦皮質(zhì)環(huán)路中啟動(dòng)了震顫的發(fā)生，一旦震顫開始，大腦皮質(zhì)和丘腦就形成了一個(gè)振蕩網(wǎng)絡(luò)，彼此間互相影響，從而產(chǎn)生一個(gè)振蕩環(huán)路，維持震顫的發(fā)生。

（四）小腦在“finger-switch-dimmer”中起到什么作用？

Pollok等記錄了11名健康受試對(duì)象模仿帕金森病患者3-6Hz震顫的腦磁圖及磁共振圖像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，自主性震顫與帕金森病靜止性震顫有相同的大腦活動(dòng)區(qū)域，因此認(rèn)為病理性震顫非?？赡苁腔谏硇约却娲竽X震顫網(wǎng)絡(luò)而產(chǎn)生的。首先，我們要明確小腦在自主運(yùn)動(dòng)中所起的作用，當(dāng)大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)域通過皮質(zhì)延髓和皮質(zhì)脊髓下發(fā)指令，小腦接收指令并且復(fù)制運(yùn)動(dòng)指令并將其傳出。當(dāng)運(yùn)動(dòng)指令被執(zhí)行后，信息將會(huì)被反饋到高級(jí)皮質(zhì)。小腦將會(huì)根據(jù)情況與運(yùn)動(dòng)指令相比較，做出調(diào)整，以完成大腦指令。我們可以將小腦看作是一個(gè)控制器，可以在運(yùn)動(dòng)過程中做出調(diào)整。如果小腦接收到一個(gè)帕金森病震顫的指令，那么小腦將其當(dāng)作任何一個(gè)自主運(yùn)動(dòng)指令來執(zhí)行，而且確保震顫的穩(wěn)定性，例如保持頻率及幅度的相對(duì)恒定。主要運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)皮質(zhì)活動(dòng)的改變，有可能與震顫的振幅有關(guān)，而小腦則與震顫的頻率相關(guān)性更大。

據(jù)上所述，在“finger-switch-dimmer”理論模型中，BG（finger）通過對(duì)丘腦的過度抑制輸出和丘腦神經(jīng)元的爆發(fā)活動(dòng)來誘發(fā)帕金森病震顫，而部分丘腦神經(jīng)元的爆發(fā)活動(dòng)將在整個(gè)丘腦神經(jīng)元中產(chǎn)生節(jié)律性的爆發(fā)活動(dòng)。丘腦（switch）通過促進(jìn)核內(nèi)和皮質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元（dimmer）爆發(fā)活動(dòng)的產(chǎn)生和鞏固而產(chǎn)生帕金森病震顫。

四、帕金森病震顫類型

根據(jù)國際帕金森運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)（IPMDS）1998年制定的震顫分類標(biāo)準(zhǔn)，將震顫分為靜止性震顫和動(dòng)作性震顫。Bhatia等在這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上做了進(jìn)一步說明，將震顫定義為具有非自主性的、節(jié)律性的身體部位的震蕩活動(dòng)，并將震顫進(jìn)行二維分類：包括兩個(gè)維度，即臨床特征（軸1）和病因?qū)W（軸2）。臨床特征包括病史特征、震顫的特征、伴隨體征、其他實(shí)驗(yàn)室檢查（包括電生理檢查、血清和組織標(biāo)志物等）。病因?qū)W包括獲得性、遺傳性、特發(fā)性。并且根據(jù)震顫發(fā)生時(shí)的活動(dòng)情況將震顫分為2大類：靜止性震顫發(fā)生在放松并完全支撐重力的身體部位；動(dòng)作性震顫伴隨著肌肉的自主收縮而發(fā)生，并且可以進(jìn)一步細(xì)分為運(yùn)動(dòng)性、姿勢(shì)性和等距性震顫。

帕金森病震顫，不管是靜止性震顫還是動(dòng)作性震顫，癥狀都非常不一。帕金森病患者可表現(xiàn)出各種類型的震顫，例如靜止性震顫、姿勢(shì)性震顫或者運(yùn)動(dòng)性震顫。然而最常見的還是靜止性震顫，指身體完全處于放松狀態(tài)，身體只用于抵抗重力的情況下出現(xiàn)的震顫，可表現(xiàn)為4-5Hz的搓丸樣運(yùn)動(dòng)，并隨著自主性運(yùn)動(dòng)的發(fā)起而停止。在帕金森病的大多數(shù)運(yùn)動(dòng)癥狀中，靜止性震顫是最常見的癥狀之一，帕金森病患者上肢受累常常大于下肢，除了極端個(gè)例，靜止性震顫在舌頭、嘴唇、下頜也會(huì)出現(xiàn)，但是很少累及頭部。動(dòng)作性震顫包括運(yùn)動(dòng)性震顫、姿勢(shì)性震顫和等距性震顫。Duval等在早期帕金森病患者的自主性運(yùn)動(dòng)中監(jiān)測(cè)到了震顫，而且其幅度與患者靜止性和姿勢(shì)性手部震顫幅度相關(guān)。然而，這種運(yùn)動(dòng)性震顫并不會(huì)影響患者動(dòng)作的精確性，這表明在運(yùn)動(dòng)過程中出現(xiàn)的震顫并不僅僅局限于晚期帕金森病患者，同樣在有相對(duì)低幅震顫的早期帕金森病患者中也可檢測(cè)到自主運(yùn)動(dòng)中的震顫。患者在保持抵抗重力的姿勢(shì)（例如手臂抬高）時(shí)出現(xiàn)的震顫，稱之為姿勢(shì)性震顫。等距性震顫是由于肌肉對(duì)剛性靜止物體（如手緊握住筆）收縮而發(fā)生的震顫。

五、帕金森病震顫的鑒別診斷

帕金森病震顫的診斷，最重要的是從眾多震顫類型中區(qū)分帕金森病震顫。帕金森病震顫主要需與生理性震顫、特發(fā)性震顫和肌無力性震顫鑒別。所有人都有無癥狀的生理性震顫。它是靜止和動(dòng)作期間的低振幅、高頻率的震顫。焦慮、壓力、某些藥物和代謝條件可以加重這種震顫。三大震顫類型的臨床表現(xiàn)以及鑒別要點(diǎn)見表1。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）被認(rèn)為是區(qū)別特發(fā)性震顫和帕金森病震顫的有效檢查手段，在對(duì)特發(fā)性震顫患者、帕金森病震顫患者及對(duì)照組進(jìn)行SPECT發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性震顫組的多巴胺攝取率高于帕金森病組，但是低于健康對(duì)照組。該試驗(yàn)結(jié)果還表明有些特發(fā)性震顫患者紋狀體的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙可能不是那么明顯，而且非常像典型的帕金森樣多巴胺攝取降低模式，這也提示我們不能僅依據(jù)DAT-PET的結(jié)果來區(qū)分特發(fā)性震顫及帕金森病震顫。

六、帕金森病震顫的評(píng)估

帕金森病震顫的評(píng)估包括任務(wù)評(píng)估、問卷評(píng)估、肌電評(píng)估、感應(yīng)器評(píng)估。任務(wù)評(píng)估是讓患者執(zhí)行某種任務(wù)，通過患者的執(zhí)行情況來評(píng)估震顫。Lin等建立了一種用圖片法進(jìn)行震顫嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)的方法。讓患者沿著給定的螺旋（S1）進(jìn)行跟蹤，執(zhí)行徒手繪圖（S2），并沿著一個(gè)指導(dǎo)點(diǎn)（S3）進(jìn)行跟蹤。計(jì)算3個(gè)參數(shù)來量化震顫的嚴(yán)重程度：?jiǎn)挝话霃降膹较虿钪担╠r/de）、每秒徑向差均值（dr/dt）和曲線下面積（AUC，速度頻譜的AUC）。震顫評(píng)估量表很多，需要根據(jù)評(píng)估震顫類型來選擇。評(píng)估震顫的嚴(yán)重程度，可以通過Fahn-Tolosa-Marin震顫量表、Bainand Findley臨床癥狀評(píng)估量表、Bain和Findley肺呼吸描記量表、華盛頓海伍德遺傳研究特發(fā)性震顫分級(jí)量表（WHIGET）、震顫評(píng)估量表等。評(píng)估日常生活活動(dòng)障礙程度，可以選擇BainandFindley日常生活評(píng)定量表、震顫活動(dòng)日常生活量表（TADLS）、哥倫比亞特發(fā)性震顫傷殘量表評(píng)估（CADET）等量表。統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS）是目前用于評(píng)估帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀的最常用的量表。通過這個(gè)量表，醫(yī)生無需使用特殊的儀器來測(cè)量帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀程度。由此也產(chǎn)生了一個(gè)問題，該量表的評(píng)估受醫(yī)生的主觀意識(shí)影響較大。為了更好地評(píng)估量化震顫，現(xiàn)在有各種運(yùn)動(dòng)捕捉器可以量化震顫，例如：加速度計(jì)、肌電圖、激光位移傳感器等。肌電評(píng)估是通過在震顫肌肉上放置測(cè)量電極來完成的，讓受試者處于不同的體位及任務(wù)態(tài)，記錄受試者休息坐位（手放松放在大腿上）、體位態(tài)（雙前臂筆直向前）、前臂負(fù)重500、1000g時(shí)震顫的幅度及頻率。通過分析肌電圖活動(dòng)的數(shù)據(jù)及震顫頻率從而得出相關(guān)結(jié)論。慣性測(cè)量單元（IMUs）越來越多地被用于檢測(cè)震顫，它們結(jié)合了幾種傳感器：加速度計(jì)、陀螺儀和磁力儀。感應(yīng)器評(píng)估主要為加速度傳感器，通過加速度傳感器測(cè)定受試者在靜止?fàn)顟B(tài)、姿勢(shì)狀態(tài)和負(fù)重狀態(tài)下震顫幅度、震顫頻率、震顫頻譜寬度，以總結(jié)不同組別受試者的電生理學(xué)特點(diǎn)，從而得到震顫定量分析結(jié)果，得出結(jié)論。

七、帕金森病震顫的治療

帕金森病震顫的治療主要分為兩大類，一是藥物治療，二是手術(shù)治療。治療帕金森病震顫的藥物根據(jù)其作用機(jī)制可分為左旋多巴類藥物、多巴胺受體激動(dòng)劑、金剛烷胺、氯氮平、唑尼沙胺、布地品、撲米酮、苯二氮類藥物。左旋多巴類藥物是治療帕金森病靜止性震顫的首選藥物，有報(bào)道稱多巴胺受體激動(dòng)劑可以改善對(duì)左旋多巴不敏感的帕金森病震顫。在帕金森病病程的不同階段，左旋多巴對(duì)于震顫的治療效果有很大的差別。在Delong和Wichmann的帕金森病震顫的藥物治療模型發(fā)現(xiàn)，增加大腦中GABA可以減輕震顫，這為我們將來對(duì)帕金森病震顫的藥物治療提供了新的思路。帕金森病震顫的手術(shù)治療主要是DBS。簡(jiǎn)而言之DBS手術(shù)就是通過在相應(yīng)大腦目標(biāo)靶點(diǎn)上放置電極來減輕藥物抵抗性震顫的一種治療方法。DBS的電極刺激靶點(diǎn)通常選擇GPi、丘腦底核。雖有報(bào)道稱不同靶點(diǎn)的DBS手術(shù)對(duì)減輕帕金森病震顫都是有效的，丘腦底核和GPi位點(diǎn)的DBS手術(shù)減輕帕金森病震顫的程度并無差別。但在一項(xiàng)比較GPi和丘腦底核靶點(diǎn)選擇的DBS手術(shù)的研究中發(fā)現(xiàn)，選擇GPi作為靶點(diǎn)的DBS手術(shù)出現(xiàn)的不良反應(yīng)較少，因此患者對(duì)于藥物的耐受能力更強(qiáng)。選擇丘腦底核作為靶點(diǎn)的DBS手術(shù)對(duì)所有的帕金森病的癥狀都有效果，能有效地減輕震顫癥狀而不出現(xiàn)反彈。為了研究早期接受DBS手術(shù)治療對(duì)帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀的改善情況，一項(xiàng)關(guān)于UPDRS-III評(píng)分的因果分析的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)早期帕金森病患者進(jìn)行DBS手術(shù)可能會(huì)延緩其靜止性震顫的發(fā)展。在對(duì)帕金森病震顫的臨床治療上應(yīng)該充分結(jié)合患者情況，選擇最佳的治療方式，提高患者的生活質(zhì)量。

八、展望

帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，與黑質(zhì)紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元的大量丟失以及路易小體的出現(xiàn)有關(guān)，臨床癥狀包括運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀。目前通過對(duì)帕金森病震顫產(chǎn)生通路的研究，揭示帕金森病震顫產(chǎn)生的機(jī)制，有望找到診斷早期帕金森病的標(biāo)志物，有助于將來為帕金森病震顫制定更為具體的治療方案。

中華神經(jīng)科雜志   2019年10月第52卷第10期