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前 言 由于許多種藥物有潛在的肝毒性，所以肝臟是較易受損害的臟器之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，藥物性肝損害已上升至全球死亡原因的第5位。在美國，50%以上的急性肝功能衰竭是由藥物引起的。在我國，藥物性肝炎約占急性肝炎住院患者的10%。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，氨基轉(zhuǎn)移酶升高的成人中有10%-50%是由藥物引起的。因此，在臨床醫(yī)務(wù)工作中，我們應(yīng)該重視藥物所引起的肝損害。 定義及流行病學 由于藥物及其代謝產(chǎn)物的毒性作用或機體對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)從而對肝臟造成損害，引起肝組織發(fā)炎，即為藥物性肝損害（drug-induced liver injury, DILI）。DILI的發(fā)生大多數(shù)是由于特異質(zhì)或意外反應(yīng)所致。同撲熱息痛藥所誘導的依賴過量藥物所致的肝毒性相比，人們傳統(tǒng)上認為特異質(zhì)反應(yīng)呈劑量非依賴性。然而，具有良好記載的致特質(zhì)性藥物性肝損傷的諸多藥物已被證明有劑量依賴組分,對大多數(shù)藥物而言，肝毒性是非常罕見的，據(jù)估計，其發(fā)生率在1/10000 - 1/ 100000范圍內(nèi), 在大多數(shù)臨床藥物試驗中，因所包含的患者人數(shù)最多不超過10000，而且藥物的肝毒性幾乎都是在上市階段才得以發(fā)現(xiàn)的。所以，對多數(shù)藥物而言，使用者用藥后發(fā)生DILI的頻率仍是未知的，在這方面，大多數(shù)流行病學的研究受到研究方法的局限性。在既往報道的許多研究中，藥物與肝損傷的關(guān)系尚不確定。大部分流行病的邏輯研究是回顧性的，且缺乏標準化的診斷檢查以排除引起肝損傷的其他原因。而且，許多研究來自于三級轉(zhuǎn)診中心，且許多研究有偏倚，藥品不良反應(yīng)少報漏報情況人所共知，當然DILI也不例外。因此，我們對DlLI真正發(fā)病率情況，仍然知之甚少。到目前為止，僅在法國有一個以人群為基礎(chǔ)的針對DILI發(fā)生率所著手進行的研究，本研究表明，居民的DlLI發(fā)病率是13.9/100000, 此結(jié)果可作為DILI真實發(fā)生率的金標準[8].來自瑞典和英國的回顧性研究，據(jù)報道粗發(fā)病率是每年每10萬居民中有2-3人出現(xiàn)本病，這一結(jié)果可能被低估了。因黃疸住院的患者中有2-10%是源于藥物性急性肝損害。在瑞典，6.6%(77/1164)的肝病門診患者是DILI所致，其中一半是新發(fā)病者，另一半是因為DILI住院治療后門診隨訪者。來自瑞士的一個研究表明，在住院患者中，DILI的總發(fā)病率是1.4％。 引起肝損害藥物的種類 引發(fā)藥物性肝損害的藥物品種幾乎遍及各類藥物，約有1 000多種，其中包括我們一直認為安全可靠的中草藥[17]。不同種類藥物引起肝損傷的比例國內(nèi)外報道不一致，但歸納起來主要有以下幾類： 1． 抗微生物藥物：包括利福平，阿奇霉素，異煙肼，克拉霉素，左氧氟沙星，氟康唑，伊曲康唑，頭孢他啶，阿昔洛韋，阿莫西林，頭孢呋辛，頭孢曲松，更昔洛韋，替卡西林/克拉維酸，頭孢羥氨芐，頭孢唑啉，頭孢克洛，頭孢哌酮，頭孢噻肟，亞胺培南+西司他丁鈉，紅霉素，羅紅霉素，慶大霉素，米諾環(huán)素，去甲萬古霉素，吡哌酸，環(huán)丙沙星，呋喃妥因，甲硝唑，替硝唑，丙硫異煙胺，帕司煙肼，伏立康唑，利巴韋林等。 2． 中草藥：包括雷公藤多甙，血脂康，小金丸，追風透骨丸，復(fù)方青黛丸 ，脈絡(luò)寧，鱉甲煎丸，六味安消，壯骨關(guān)節(jié)丸，消核片，松齡血脈康，西黃丸，桃紅清血丸，正天丸，大黃蔗蟲丸，龍膽瀉肝丸，雙黃連口服液，生精膠囊，骨疏康，珍寶丸，痔血膠囊，骨康，癃閉舒，降脂片，仙靈骨葆，胃痛定，九郡敗毒丸，銀屑敵，通栓靈1 號，降壓寶，鹿茸紅參膠囊，4 號蜜丸，跌打止痛類中成藥，含土茯苓湯劑，含何首烏湯劑，含藏紅花湯劑，含全蝎、僵蠶、白附子湯劑，795 和792 號湯劑，土三七，溪黃草，何首烏等。 3． 激素、抗甲狀腺及降糖藥物：包括潑尼松，甲潑尼龍，妊馬雌酮，孕三烯酮，甲巰咪唑，丙硫氧嘧啶，格列喹酮，二甲雙胍，格列吡嗪等。 4． 抗腫瘤藥物：包括環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤 ，吡柔比星，阿柔比星，紫杉醇，門冬酰胺酶，索拉非尼，多西他賽，長春地辛，長春瑞賓，阿糖胞苷，氟脲嘧啶，氟達拉濱，奧沙利鉑，舒尼替尼，阿那曲唑，托瑞米芬，曲妥珠單抗，亞砷酸，替吉奧，CHOP 方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松)等。 5． 循環(huán)系統(tǒng)用藥：包括辛伐他汀，阿托伐他汀鈣，非諾貝特，吉非貝齊，氟伐他汀，洛伐他等。 汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀，阿昔莫司，藻酸雙酯鈉，氟桂利嗪，胺碘酮，硝酸異山梨酯，吲達帕胺，復(fù)方利血平氨苯蝶啶，1，6-二磷酸果糖等。 6． 神經(jīng)系統(tǒng)用藥：包括對乙酰氨基酚，別嘌醇，布洛芬，卡馬西平，阿司匹林，安乃近，雙氯芬酸，洛索洛芬，美洛昔康，尼美舒利，去痛片，復(fù)方氨酚烷胺片(含對乙酰氨基酚)，氨咖黃敏膠囊(含對乙酰氨基酚)，苯溴馬隆，地西泮，米氮平，氯美扎酮等。 7． 調(diào)節(jié)機體免疫功能藥物：包括環(huán)孢素(15)，嗎替麥考酚酯，他克莫司(各2)，西羅莫司， 硫唑嘌呤，來氟米特，干擾素等。 8． 血液系統(tǒng)用藥：低分子肝素， 噻氯匹定，尿激酶，蚓激酶等。 9． 消化系統(tǒng)用藥：西咪替丁，美沙拉嗪等。 10．其他：坦洛新，依達拉奉，異維A 酸，阿法骨化醇，阿苯達唑等。 藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化 肝臟在藥物（或外源性毒物）的代謝和處置中起著十分重要的作用，大多數(shù)藥物和毒物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用而排出體外。肝臟的病理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)。另一方面，藥物的代謝過程中的產(chǎn)物，可以造成肝損害。藥物在肝內(nèi)所進行的生物轉(zhuǎn)化過程，可分為兩個階段：①氧化、還原和水解反應(yīng)；②結(jié)合作用。 1． 第一相反應(yīng) 多數(shù)藥物的第一相反應(yīng)在肝細胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （微粒體）處進行。此系由一組藥酶 （又稱混合功能氧化酶系）所催化的各種類型的氧化作用，使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基因（如羥基），從而增加其水溶性。有時羥化后形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進一步分解，脫去原來的烷基或氨基等。其反應(yīng)可概括如下 :D+A→DA NADPH+DA+H+→DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP- （注：D=藥物；A=細胞色素P450） 藥酶是光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一組混合功能氧化酶系，其中最重要的是細胞色素P450（以下簡稱P450），其他有關(guān)的酶和輔酶包括：NADPH細胞色素P450還原酶、細胞色素b5、磷脂酰膽堿和NADPH等。P450是一種鐵卟啉蛋白，能進行氧化和還原。當外源性化學物質(zhì)進入肝細胞后，即在光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與氧化型P450結(jié)合，形成一種復(fù)合物，再在NADPH細胞色素P450還原酶作用下，被NADPH所提供的電子還原，并形成還原型復(fù)合物。后者與分子氧（O2）作用，產(chǎn)生含氧復(fù)合物，并接受NADPH所提供的電子，與O2形成H2O，同時藥物（或毒物）被氧化成為氧化產(chǎn)物。P450：藥物代謝的第一相反應(yīng)，主要在肝細胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）進行，此過程系由一組混合功能氧化酶系（又稱藥酶）所催化促進，其中最重要的是P450和有關(guān)的輔酶類。P450酶系包括二個重要的蛋白質(zhì)組分：含鐵的血紅素蛋白和黃素蛋白，后者能從NADPH將電子轉(zhuǎn)移至P450底物復(fù)合體。藥物與P450結(jié)合位點與血紅素分子非常接近，有利于電子的轉(zhuǎn)移。藥物與氧化型P450結(jié)合，此時血紅素的鐵為三價鐵（Fe3+），通過NADPH還原酶的作用，將NADPH的電子轉(zhuǎn)移給P450，使其還原，血紅素鐵成二價（Fe2+）。還原型的P450藥物復(fù)合物與氧分子作用，成為含氧復(fù)合物，并接受NADPH所提供的電子，與氧生成H2O，同時藥物也被氧化，P450又成為氧化型（Fe3+）。如此反復(fù)循環(huán)，使藥物進行第一相的代謝。 P450實際上為同一家庭的多種異構(gòu)型。迄今為止，人類P450的基因已發(fā)現(xiàn)有27種，編碼多種P450?；旧戏殖芍辽?個基因族，又可進一步區(qū)分為不同亞族。其分類為CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，亞族的分類按英語A、B、C……和阿拉伯數(shù)字1，2，3，……進一步分類。按其功能，人類的P450可分成二類。CYP1，2，3，主要代謝外源性化合物，如藥物、毒物等，有交叉的底物特異性，常可被外源性物質(zhì)誘導，在進化過程中，其保守性差。GYP4則主要代謝內(nèi)源性物質(zhì)，有高度特異性，通常不能被外源性物質(zhì)誘導，在進行過程中相對保守。此類P450在類固醇、脂肪酸和前列腺素代謝中起作用。在藥物代謝中起重要作用的P450。 一般說來，藥物經(jīng)過第一相的氧化、還原等作用，變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性低的代謝物，再經(jīng)過第二相的結(jié)合作用，通過膽汁或尿液排到體外。但有些藥物，在P450藥酶作用下，轉(zhuǎn)化為對肝細胞肝毒性的代謝物。 2． 第二相反應(yīng) 藥物經(jīng)過第一相反應(yīng)后，往往要通過結(jié)合反應(yīng)，分別與極性配體如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；?、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因結(jié)合。藥物的結(jié)合反應(yīng)有兩種類型，第一種藥物與活性基團結(jié)合（表39-2），第二種是被激活的藥物與有關(guān)化合物結(jié)合通過結(jié)合作用，不僅遮蓋了藥物分子上某些功能基因，而且還可改變其理化性質(zhì)，增加其水溶性，通過膽汁或尿液排出體外。藥物結(jié)合作用的相對能力也有不同，如葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；图谆歉吣芰M，甘氨酸、谷酰胺和硫酸結(jié)合為低能力組。例如，與硫酸結(jié)合通常是代謝苯環(huán)化合物的主要途徑之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸鹽”（PAPS）含量有一定的限度。如低劑量的撲熱息痛，主要是與硫酸結(jié)合，高劑量時則主要與葡萄糖醛酸結(jié)合；很大劑量時，由于結(jié)合能力耗竭，可能通過第一種途徑，生成N-羥基衍生物，造成肝損害。 發(fā)病機制 藥物在體內(nèi)代謝過程中，大多數(shù)需經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化后被消除，藥物或其代謝產(chǎn)物均可能對肝臟造成損傷。不同藥物所導致的肝臟損傷機制不同。有些藥物可以直接導致肝臟損傷，有些則需要在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成為另外一些物質(zhì)對肝臟產(chǎn)生直接或間接的損害。 藥物性肝病可能的發(fā)病機制有：
易感性因素 藥物性肝損害的易感性因素有以下幾個方面： 1．遺傳性因素 由于遺傳基因差異可使得某些個體肝臟藥酶系統(tǒng)與眾不同, 故可呈現(xiàn)藥物代謝的個體差異, 其中以CYP450 的酶基因變異最為重要。如CYP2D6 缺陷為異喹呱肝毒性的主要決定因子,實際上,超過75 %的異喹呱肝毒性患者為CYP2D6 缺陷,這種酶缺乏為常染色體隱性遺傳。CYP2C19 缺陷與At rium 肝毒性有關(guān),一項既往有At rium肝毒性的小量患者研究表明所有患者均有部分或完全的CYP2C19 缺陷,而在對照組中只有3 %～5 %存在缺陷,結(jié)論尚需大樣本試驗證實 。 乙酰化功能缺陷與2 型N2乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT2) 失活有關(guān), NAT2 缺陷可致磺胺及肼苯酞嗪肝毒性;另在N2乙酰轉(zhuǎn)移酶2 個基因位點發(fā)生的突變者,人群中存在著乙?；煨秃吐蛢煞N類型。在乙酰化慢型者,異煙肼性肝損害發(fā)病的危險性較高。 巰氧化缺陷可能與氯丙嗪肝炎有關(guān); 谷胱甘肽合成缺陷對撲熱息痛肝毒性更敏感。免疫系統(tǒng)的遺傳變異可能與藥物肝毒性有關(guān), 一些HLA 單倍型與一些藥物代謝有關(guān),在HLA A11者,氟烷、三環(huán)類抗抑郁劑、雙氯芬酸導致的肝損害發(fā)生率高,在HLA DR6 者,氯丙嗪導致的肝損傷發(fā)生率高,尤其是阿莫西林/克拉維酸肝毒性與HLA DRB1 1501 關(guān)系更密切。 2．酶誘導及抑制因素 是指某些親脂性藥物或外源性物質(zhì)（農(nóng)藥、毒物等） 可以使肝內(nèi)藥酶的合成明顯增加， 從而對其他藥物的代謝能力增加。到目前為止， 已知有200 多種的藥物和環(huán)境中的化學物質(zhì)， 具有酶誘導作用。例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英鈉、利福平、灰黃霉素、DDT、殺蟲劑等。藥酶的誘導有時會造成藥物性肝損害或化學致癌。酶抑制作用正好與前者相反，有時藥物通過抑制藥酶， 使另外一種藥物的代謝延遲， 藥物的作用加強或延長。鑒于以上作用， 一種藥物或毒物在體內(nèi)代謝時， 對另一種藥物的代謝可以產(chǎn)生巨大影響。這也是聯(lián)合用藥更容易發(fā)生藥物性肝損害的重要原因。 3．獲得性因素：這些因素包括： (1) 年齡: 大于60 歲為異煙肼及呋喃坦啶的肝毒性促進因子;而兒童多對水楊酸鹽毒性敏感,?？梢鹞⒛遗菪灾靖渭癛eye′綜合征。 (2) 性別:相比男性而言,女性更易出現(xiàn)甲基多巴及硝基呋喃肝毒性,而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎。 (3) 營養(yǎng)狀況:可通過不同途徑影響肝毒性。例如,肥胖可促進氟烷的肝毒性,而禁食及營養(yǎng)不良由于消耗肝細胞谷胱甘肽的儲存,可促進撲熱息痛性肝炎。 (4) 妊娠:亦可為影響因素。例如,大部分四環(huán)素所致嚴重肝炎可在妊娠婦女接受靜脈用藥時發(fā)生。動物實驗中,孕鼠對撲熱息痛肝毒性更為敏感,可能由于胎兒及胎盤對谷胱甘肽過度利用有關(guān)。 (5) 慢性酒精濫用:促進撲熱息痛肝毒性,可能由復(fù)雜機制引起,包括CYP450 的誘導,由CYP2 E1 形成的毒性代謝產(chǎn)物,及由于谷胱甘肽缺陷降低了對這些代謝產(chǎn)物的抵抗力。 (6) 藥物相互作用: 可由不同途徑產(chǎn)生藥物肝毒性。如:酶的誘導可增加某種藥物的毒性代謝產(chǎn)物,如在利福平-異煙肼合用時,利福平加速了異煙肼向毒性代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)換;苯巴比妥的酶誘導可因同樣機制加速抗抑郁藥的肝毒性。相反,酶阻滯亦可起作用,如在三乙酰夾竹桃毒素-雌激素相互作用時,三乙酰夾竹桃毒素通過阻滯CYP3A4 ,阻滯了雌激素的代謝,導致雌激素過量性膽汁淤積。 (7) 自體合并的肝臟疾病或肝外疾病:自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒 ,但在有進展性肝病的患者,肝損易于發(fā)生,部分是由于肝容量、對組織損傷的修復(fù)能力及重生肝細胞的減少所致。某些肝外疾病可加重藥物的肝毒性,如甲亢可促進鹵烷性肝炎, HIV 感染加重磺胺甲基異惡唑的肝毒性。 (8) 炎癥反應(yīng): 炎癥反應(yīng)本身可致動物對藥物損傷敏感,亦可能是個體肝毒性易感性的重要決定因素之一。在急性與慢性炎癥狀態(tài)下可影響藥物毒性的敏感性。在急性炎癥,炎癥調(diào)節(jié)因子的增加會加速甚至啟動細胞死亡過程,促進藥物的肝毒性作用,例如:在人體中,雷尼替丁可導致很輕微并可逆轉(zhuǎn)的異質(zhì)性肝損,而對于小鼠沒有肝毒性,但當預(yù)先用小劑量的脂多糖內(nèi)毒素(LPS)使小鼠對雷尼替丁肝毒性易感,即可產(chǎn)生類似于人的藥物異質(zhì)性反應(yīng),考慮與LPS 導致的炎癥調(diào)節(jié)作用有關(guān)。而在慢性炎癥中,細胞會有適應(yīng)的改變以減少藥物的損傷。 臨床病理類型及其表現(xiàn) 藥物引起的肝細胞毒性包括幾乎任何急性或慢性肝損害的臨床和病理表現(xiàn), 在所有類型中最常見的是急性肝炎。據(jù)報道由藥物引起的急性肝損傷占因黃疽住院患者的5-10%, 占急性肝衰竭的1/3-1/2,而藥物是美國和歐洲暴發(fā)性肝衰竭最常見原因。 藥物性肝損害的主要臨床表現(xiàn)類似于急性黃疽性肝炎或膽汁淤積性肝病,,急性肝炎分3種類型:
藥物性肝損害的預(yù)防 臨床工作中，可以通過以下幾個方面盡可能減少或避免藥物性肝損害的發(fā)生：
臨床藥師應(yīng)積極向患者宣傳安全合理用藥，并應(yīng)消除患者一些錯誤觀念。如中藥同樣可致不良反應(yīng)，而且近年發(fā)生率呈不斷上升趨勢。臨床藥師應(yīng)與醫(yī)師和護師通力協(xié)作，積極開展藥物不良反應(yīng)監(jiān)測工作，并注意收集國內(nèi)外文獻報道的藥物性肝損傷信息，協(xié)助醫(yī)師對藥物性肝損傷盡快做出判斷，及早采取相應(yīng)。 轉(zhuǎn)自：藥物性肝損傷專業(yè)網(wǎng) |
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