抑郁癥是一種常見的精神疾病，主要臨床表現(xiàn)為持久性的情緒低落，常伴有焦慮癥狀和軀體化癥狀。抑郁癥是世界第四大疾病，預(yù)計(jì)到2021年將成為第二大疾?。涣餍胁W(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，2010年全球抑郁癥發(fā)病率為4.3%，是導(dǎo)致人類健康狀況不良的主要疾病。我國抑郁障礙女性患病率高于男性，女性與男性的終生患病率分別為8.0%和5.7%。但我國對抑郁癥的醫(yī)療防治還處在識別率低的局面，地級市以上的醫(yī)院對其識別率不足20%，只有不到10%的患者接受了相關(guān)的藥物治療。

重性抑郁癥（MDD）在臨床上又被稱為重性抑郁障礙，是抑郁癥的一個(gè)主要臨床分型，在診斷為抑郁癥的患者中，大約30%應(yīng)診斷為重性抑郁癥。每個(gè)人罹患抑郁癥的概率在8-12%之間，女性患病率約為男性的2倍。抑郁癥嚴(yán)重困擾患者的生活和工作，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)，約15%的抑郁癥患者死于自殺，抑郁癥的發(fā)病（和自殺事件）已開始出現(xiàn)低齡化趨勢。

重型抑郁癥的診斷主要依據(jù)2000年修訂的《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》（DSM-IV-TR），由專業(yè)的精神科醫(yī)生根據(jù)評定量表來進(jìn)行（主要有三種：漢密爾頓抑郁分級量表、貝克抑郁自評問卷和抑郁自評量表），目前尚沒有明確的生化指標(biāo)可以用于抑郁癥的診斷。

本期針對抑郁癥由首都醫(yī)科大學(xué)王剛教授、重慶醫(yī)科大學(xué)謝鵬教授、浙大一附院精神衛(wèi)生中心胡少華教授合作發(fā)表的一篇對中國抑郁人群中糞便樣品進(jìn)行基于宏基因組及代謝組學(xué)的研究文章，該研究內(nèi)容于2020年發(fā)表在國際知名期刊【Science Advanced】上，“Landscapes of bacterial and metabolic signatures and theirinteraction in major depressive disorders”。

1.     糞便樣品的宏基因組及代謝組學(xué)數(shù)據(jù)匯總

1.1）本文共計(jì)使用311個(gè)樣品（156例MDD患者，155例健康人），平均測序數(shù)據(jù)量15G/樣品

1.2)腸道細(xì)菌：α-多樣性無差異，β-多樣性有差異(Bray-Curtis distance,PERMANOVA, P= 0.003)

1.3) 腸道病毒：α-多樣性有差異（MDD組多樣性降低），β-多樣性無差異(Bray-Curtisdistance, PERMANOVA, P = 0.572) 

1.4) 腸道真菌組和腸道原生動(dòng)物組無差異

1.5) 糞便樣品的GC-MS代謝組學(xué)：總的代謝產(chǎn)物差異非常顯著(PERMANOVA, P = 0.001)

2.     宏基因組數(shù)據(jù)及代謝組學(xué)的單組學(xué)分析

2.1）在兩個(gè)組別的糞便腸道菌群中，識別出47個(gè)細(xì)菌菌屬有差異，與HCs樣品項(xiàng)目，MDD患者腸道糞便有18個(gè)上調(diào)的菌屬，其中12個(gè)菌屬為擬桿菌門（12/18，66.7%），有29個(gè)下調(diào)菌屬，其中25個(gè)為硬壁菌門（25/29，86.2%）。

2.2) 同時(shí)兩個(gè)組別的糞便腸道菌群中，識別出3個(gè)噬菌體有差異，在MDD組，這三種同屬有尾噬菌體目，有兩株是降低的( Clostridium_phage_phi8074-B1和 Klebsiella_phage_vB_KpnP_SU552A)，一株是升高的(Escherichia_phage_ECBP5)

2.3)  糞便樣品的代謝組學(xué)提示腸道菌群的功能代謝作用

與HCs組相比，MDD組在代謝產(chǎn)物上有16中代謝產(chǎn)物富集，34種代謝產(chǎn)物降低；

差異代謝產(chǎn)物主要集中在氨基酸代謝通路(哌啶酸、脯氨酸，胱氨酸，色氨酸，亮氨酸，反式4-羥基脯氨酸等)、核苷酸代謝通路(腺苷酸、雙酚A，胸腺嘧啶等)、碳水化合物代謝通路(異檸檬酸、D-果糖、α-D-葡萄糖等)以及脂代謝通路(癸二酸 、磷腺二酯胺、吲哚甲酸、棕櫚酸等)等四大代謝通路。

3.   糞便樣品的宏基因組及代謝組學(xué)共網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析

將分別富集到擬桿菌屬及真桿菌屬、布勞特氏菌屬的細(xì)菌以及差異噬菌體，4大代謝通路的代謝產(chǎn)物（篩選條件：Spearman’s rankcorrelation coefficient (P < 0.05)）使用Cytoscape程序構(gòu)建共網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)并進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)微生物之間、與代謝物之間的協(xié)同作用關(guān)系（synergisticand niche-related relationships）：同一細(xì)菌cluster內(nèi)部菌株之間是正向作用，不同cluster之間是負(fù)向作用，菌群與代謝產(chǎn)物通過一株噬菌體相互連接，說明噬菌體在腸道菌群的多樣性及代謝產(chǎn)物的協(xié)同作用中發(fā)揮比較重要的作用。

4.  微生物功能與代謝物之間共網(wǎng)絡(luò)關(guān)系

4.1）宏基因組識別的功能基因富集到608個(gè)差異代謝通路，其中與生物學(xué)過程（BP）相關(guān)的有9個(gè)代謝通路，包括：與氨基酸代謝、脂代謝、碳水化合物代謝、核苷酸代謝相關(guān)。

4.2) 微生物功能與代謝物網(wǎng)絡(luò)關(guān)系

與HCs相比，MDD組糞便樣品中共識別出561個(gè)差異酶，主要分布代謝通路為：1）精氨酸-脯氨酸-GABA代謝通路，糞便中的GABA含量受到糞便微生物的基因調(diào)控，多條代謝通路協(xié)同及拮抗作用，造成GABA的富集，進(jìn)而影響MDD發(fā)生發(fā)展；2）苯丙氨酸代謝通路：苯丙氨酸代謝基因降低，造成苯丙氨酸富集，推測MDD患者腸道糞便中存在苯丙氨酸降解代謝抑制物

3）色氨酸代謝通路：犬尿氨酸代謝基因富集，神經(jīng)毒性代謝物得到富集。

5. MDD診斷模型建立

5.1)單組學(xué)診斷模型（2vs2vs2）：

使用兩種細(xì)菌分析(unclassified Klebsiella andEubacterium_sp._CAG:146) ，Discover階段的AUC為0.89，驗(yàn)證階段的AUC為0.81，使用兩種代謝物進(jìn)行模型構(gòu)建分析(癸二酸sebacic acid and吲哚甲酸2-indolecarboxylic acid)Discover階段的AUC為0.93，驗(yàn)證階段的AUC為0.83，使用兩種噬菌體進(jìn)行模型構(gòu)建分析(Clostridium_phage_phi8074-B1 and Escherichia_phage_ECBP5,)，Discover階段AUC=0.77，驗(yàn)證階段的AUC僅為0.65，單組學(xué)的診斷模型較差。

5.2) 多組學(xué)診斷模型

Discover階段：(AUC= 0.98;positive predictive value, 0.87; and negative predictive value,0.95)；驗(yàn)證階段(AUC = 0.90; positive predictivevalue, 0.84; and negative predictive value, 0.97)

6.     抑郁癥臨床表型的分子靶標(biāo)

對菌群數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，4種微生物菌株(Blautia_wexlerae,Blautia_sp._Marseille-P2398,Ruminococcus_sp._5_1_39BFAA, andOscillibacter_sp._ER4)，2種代謝物(l-homoserine and phosphate) 與抑郁癥指標(biāo)HAMD、QIDS呈現(xiàn)相關(guān)性，這提示可以用于抑郁癥嚴(yán)重程度的分子靶標(biāo)。

本研究從MDD腸道微環(huán)境的角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌、腸道病毒、腸道代謝產(chǎn)物失調(diào)的微環(huán)境變化，以及微生物氨基酸代謝相關(guān)的代謝產(chǎn)物失調(diào)可能是MDD患者腸道微生態(tài)系統(tǒng)的圖譜。另外還開發(fā)及獨(dú)立驗(yàn)證了一套區(qū)分MDD與HCs的多組學(xué)聯(lián)合分子靶標(biāo)，這為復(fù)雜的精神疾病診療提供了研究思路。

本文研究通過多組學(xué)的方法分析了MDD與健康對照之間的微生物、代謝物差異，并能結(jié)合呈現(xiàn)的差異微生物、代謝產(chǎn)物結(jié)合臨床表現(xiàn)，構(gòu)建診斷靶標(biāo)，是系統(tǒng)的、全面的對MDD研究的典范，更進(jìn)一步指導(dǎo)了后續(xù)的臨床應(yīng)用。

但是本文中發(fā)現(xiàn)的通路也需要進(jìn)行動(dòng)物模型驗(yàn)證，更需要更多具有地域特色的樣品的驗(yàn)證，小編認(rèn)為依然值得深入研究。

噬菌體在細(xì)菌及代謝產(chǎn)物之間的連接作用，尤其是對于病毒而言，更多的突變識別以及耐藥基因隨轉(zhuǎn)座子的基因傳播需要更多深入挖掘及研究。

對于臨床糞便樣品的獲取及檢測，尤其是代謝物的檢測，存在諸多不便，而作為血液樣品中代謝物的檢測及模型構(gòu)建，可能是解決諸多不便的方法之一，更顯示出了未來無創(chuàng)的大規(guī)模應(yīng)用的價(jià)值！

參考文獻(xiàn)：

[1] Yang J. Landscapes of bacterialand metabolic signatures and their interaction in major depressive disorders. SCIENCE ADVANCES. 2 December 2020