編者按

對于早期絕經前激素受體陽性（HR ）乳腺癌患者來說，使用他莫昔芬進行5年的輔助治療，可使她們15年內的乳腺癌死亡風險降低約三分之一。對于絕經后的女性來說，芳香化酶抑制劑（AI）是一種比他莫昔芬更有效的內分泌治療方案，其能使乳腺癌患者的復發(fā)率進一步降低約30%。那么在接受卵巢功能抑制（OFS）的絕經前早期HR 乳腺癌患者中，AI和他莫昔芬的療效如何？一項針對ABCSG XII、SOFT、TEXT、HOBOE四項研究的薈萃分析進行了探索。

AI可以阻斷雄激素轉化為雌激素，在沒有卵巢功能抑制的情況下，對絕經前女性無效。為了驗證這一假設，至少有四項隨機試驗在接受卵巢功能抑制或切除術的絕經前女性中比較了AI與他莫昔芬的治療效果^[1-5]，但結果相互矛盾。對此，Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group（EBCTCG）對這些試驗的個體患者數據進行了薈萃分析，旨在更好地確定AI與他莫昔芬相比在卵巢功能抑制的絕經前女性患者的獲益和復發(fā)風險。

研究方法

研究者對ABCSG XII^[1,2]、SOFT^[3,4]、TEXT^[3,4]、HOBOE^[5]四項研究中個體患者的數據進行了薈萃分析，這些隨機試驗比較了AI（阿那曲唑、依西美坦或來曲唑）與他莫昔芬在絕經前接受卵巢抑制（戈舍瑞林或曲普瑞林）或手術消融治療的ER陽性乳腺癌女性患者中3或5年的治療療效。研究者收集了乳腺癌患者復發(fā)或出現第二原發(fā)乳腺癌的基線特征、日期和部位，以及死亡日期和原因的數據。主要結局為乳腺癌復發(fā)（遠處、局部或對側復發(fā)）、乳腺癌死亡率、無復發(fā)死亡率和全因死亡率。由于乳腺癌患者遠處復發(fā)出現數年后患者才會出現死亡，而局部區(qū)域復發(fā)和新出現的對側乳腺癌通常不是致命的，遠處復發(fā)分析單獨顯示。標準意向治療log-rank分析估計了首次發(fā)病率比（RR）及其置信區(qū)間（CI）。

研究結果

四項研究共包括7230名接受卵巢抑制或消融治療的女性，于1999年6月17日至2015年8月4日進行登記，隨機選擇AI和他莫昔芬（表1）。本報告僅限于對7030例（97.2 %）的ER陽性乳腺癌患者的分析。在7030例女性中，4231例（60.2%）為淋巴結陰性乳腺癌。在SOFT、TEXT和HOBOE研究分組中，患者被隨機分配服用5年AI或5年的他莫昔芬，而ABCSG XII研究中患者被隨機分配服用3年AI或3年的他莫昔芬，用或不用唑來膦酸。AI-阿那曲唑被用于ABCSG XII研究，依西美坦用于SOFT和TEXT研究，來曲唑用于HOBOE。HOBOE研究中還包括來曲唑加唑來膦酸組，由于沒有使用他莫昔芬和唑來膦酸的對照組，因此被排除在這些分析之外。在SOFT和TEXT研究中可選擇使用雙磷酸鹽治療骨密度下降，然而，不允許常規(guī)使用雙磷酸鹽，只有少數女性報告在輔助治療期間使用雙磷酸鹽。

表1. 4項研究中患者的基線特征

在7030名被納入分析的女性中，888例（12.6%）乳腺癌出現復發(fā)，418例（5.9%）患者發(fā)生死亡，其中54例（12.9%）死于與乳腺癌無關的其他原因，沒有記錄疾病復發(fā)。四項試驗的總體中位隨訪時間為8.0年（IQR：6.1～9.3）。四項試驗的聯合分析10年復發(fā)風險、遠處復發(fā)風險、乳腺癌死亡率和全因死亡率的估計如圖1所示。

圖1. AI和他莫昔芬對絕經前女性的影響

與分配到他莫昔芬組的女性相比，分配到AI組的女性任何復發(fā)率均有所降低（RR=0.79，95% CI：0.69～0.90；P=0.0005）。AI組任何復發(fā)風險的獲益主要出現在隨訪四年內，在不同治療方案中，患者的復發(fā)率顯著降低（RR=0.68，99% CI：0.55～0.85；P＜0.0001），在5～9年（RR=0.98，99% CI：0.73～1.33；P=0.89）或超過10年治療的患者獲益較少或中沒有出現獲益（圖2）。5年乳腺癌絕對復發(fā)風險AI組比他莫昔芬組降低了3.2%（95%CI：1.8～4.5）（6.9% vs.10.1%，圖 1A），10年復發(fā)率的絕對差異相似：AI組為14.7%，他莫昔芬組為17.5%。

與他莫昔芬組相比，AI組的遠處復發(fā)率降低（RR=0.83，95% CI：0.71～0.97；p=0.018；圖1B），但在中位隨訪8.0年中，兩組乳腺癌死亡率（RR=1.01，95% CI：0.82～1.24；P=0.94；圖1C）或全因死亡率（RR=1.04，95% CI：0.86～1. 27；p=0.68；圖 1D）沒有顯著差異。與使用他莫昔芬的治療組相比，在隨訪的第0～4年接受AI治療的乳腺癌死亡率為1.25（99% CI：0.85～1.85），在5～9 年為0.80（99% CI：0. 54～1.19）（圖1C）。 

圖2. 使用AI或他莫昔芬治療的絕經前女性任何首次復發(fā)（包括局部復發(fā)、遠處復發(fā)和新發(fā)對側乳腺癌）的亞組分析

亞組分析中任何原因出現復發(fā)、遠處復發(fā)和乳腺癌的死亡率如圖2所示。這些針對患者或腫瘤特征的治療療效的異質性檢驗在亞組分析中均不顯著（圖2）。異質性檢驗表明，對于任何原因出現的癌癥復發(fā)，四個試驗結果之間存在微小差異，但無統計學意義（P=0.032）。淋巴結受累的異質性檢驗不顯著（P=0.048）；在N4 的乳腺癌患者中，AI對比他莫昔芬治療沒有顯著的獲益（圖3B）。當結合絕經前和絕經后女性的數據時，AI治療的患者無論淋巴結狀態(tài)和HER2狀態(tài)類別中都優(yōu)于他莫昔芬（圖3C）。

圖3. 在不同治療中，芳香化酶抑制劑與他莫昔芬在任何復發(fā)風險因素中亞組的事后分析

由于試驗僅包括絕經前女性，因此很少發(fā)生非乳腺癌相關的死亡：AI組3528名女性中有30 名（0.9%）死于非乳腺癌復發(fā)，他莫昔芬組3502名女性中有24名（0.7%）死于非乳腺癌復發(fā)（RR=1.30，95%CI：0.75～2.25；P=0.34；圖4）。大多數非乳腺癌死亡是由于第二原發(fā)性癌癥：AI組有22人，他莫昔芬組有10人（P=0.015）。這些死亡分布在以下幾個第二原發(fā)性癌癥部位：肺（AI組6例，他莫昔芬組4例）、卵巢（4 vs. 1）、胰腺（4 vs. 1）、血液（3 vs.1）和其他指定部位（5 vs.3），致命或非致命的第二次癌癥的總發(fā)病率沒有差異（RR=1.08，95% CI：0.84～1.40；P=0.55）。其他癌癥的死亡與腫瘤大小或淋巴結狀態(tài)無關。子宮內膜癌（定義為除宮頸癌以外的任何子宮癌）的5年發(fā)病率也較低：AI組3528名女性中有7名（0.2%）發(fā)生，而他莫昔芬組3502名女性中有15名（0.3%）（P=0.14，圖4）發(fā)生。

有關骨折的個體患者數據可從ABCSG XII、SOFT和TEXT獲得；在HOBOE中沒有記錄骨折。綜合這些數據后，發(fā)現AI治療的女性比他莫昔芬的女性骨折發(fā)生更多：AI組227/3528例 （6.4%），他莫昔芬組180/3502例（5.1%）（RR=1.27，95% CI：1 .04～1.54；P=0.017；圖 4）。

圖4. 芳香化酶抑制劑與他莫昔芬在絕經前女性中的非乳腺癌死亡率、子宮內膜癌發(fā)病率和骨折發(fā)病率

研究結論

這項薈萃分析的結果表明，對于絕經前女性，除了使用卵巢功能抑制外，加用芳香化酶抑制劑可使患者5年和10年的絕對復發(fā)風險降低3%。令人欣慰的是，在10年的隨訪期間，我們沒有發(fā)現非乳腺癌死亡人數的增加。其他癌癥導致的死亡與腫瘤大小或淋巴結狀態(tài)無關，因此不太可能被誤診為乳腺癌轉移。不良相關事件在年輕女性中很少見，其中一些副作用是可以減輕的，例如通過使用雙磷酸鹽來保持骨密度和減少接受芳香化酶抑制劑的女性的骨折。

總之，在接受卵巢抑制的絕經前女性中，使用芳香化酶抑制劑相比使用他莫昔芬可以降低乳腺癌復發(fā)的風險，需要更長的隨訪來評估對乳腺癌死亡率的影響。