虎杖為蓼科（Polygonaceae）草本植物虎杖Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.的干燥植物根莖和根^[1]，在全球廣泛分布，在亞洲、北美洲都有分布，我國集中分布在江浙、川貴一帶^[2]?；⒄荣|(zhì)地堅硬，口感微苦，具有散瘀、止咳、退黃、利尿等功效。《名醫(yī)別錄》記載道，虎杖味苦性寒，具有清熱利濕、退黃散瘀之功效^[3-5]。在祖國醫(yī)學(xué)方劑中通常與其他藥味按照“君臣佐使”的特點(diǎn)配合使用。虎杖作為君藥在虎金顆粒中與郁金香配伍，可用于治療慢性肝炎及肝硬化^[6]；作為使藥在金欣口服液中與炙麻黃、苦杏仁、黃芩等中藥配伍，可治療小兒呼吸道合胞病毒肺炎^[7]；作為臣藥在芪仙清鳴顆粒中與黃芪、淫羊藿、巴戟天等中藥配伍，可治療支氣管哮喘^[8]。目前已從虎杖中提取分離得到化合物超過89種，包括蒽醌苷及其苷元、二苯乙烯苷及其苷元等重要活性成分。實驗與臨床經(jīng)驗表明，虎杖可用于炎癥、糖尿病、痛風(fēng)、癌癥、病毒性疾病、細(xì)菌感染性疾病、神經(jīng)退行性疾病的治療，尤其是對冠狀病毒具有良好抑制作用。

面對2019年爆發(fā)的全球性蔓延的新型冠狀病毒肺炎（corona virusdisease 2019，COVID-19），中醫(yī)藥在抗擊疫情過程中展現(xiàn)了其獨(dú)特優(yōu)勢，實現(xiàn)了“一人一方”的精準(zhǔn)治療，對病程各個階段進(jìn)行辨證論治。中醫(yī)認(rèn)為COVID-19為“疫病”“濕瘟”，針對濕毒郁肺型患者，張伯禮院士在經(jīng)驗方宣肺敗毒湯中添加了具有利濕之效的虎杖，極大降低患者復(fù)陽。《新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)診療天津方案》中指出，對于濕蘊(yùn)肺脾、濕邪困表的普通癥，痰熱壅肺的重癥，內(nèi)閉外脫的危重癥以及恢復(fù)期的脾腎虧虛、氣虛陰虛癥狀，推薦處方中均用到虎杖。自從嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）發(fā)現(xiàn)以來，研究人員已通過體內(nèi)外實驗證實虎杖中多種化合物具有抑制SARS-CoV、中東呼吸綜合征冠狀病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）的作用^[9]，且利用分子對接技術(shù)預(yù)測可知，虎杖對與SARS-CoV具有同源相似性的SARS-CoV-2具有抑制作用^[10-13]。由此可見，從中醫(yī)臨床經(jīng)驗方劑到計算機(jī)模擬都顯示虎杖成分具有潛在的抗COVID-19活性，提示虎杖可能是具有治療COVID-19作用的有效中藥。本文從化學(xué)成分及藥理作用的角度展開綜述，為質(zhì)量標(biāo)志物的確定與進(jìn)一步開發(fā)利用提供理論支持，也為虎杖在抗擊COVID-19疫情中的應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1  化學(xué)成分

1.1  醌類

蒽醌類化合物含量高，種類多，作用廣^[16]。研究表明，虎杖中蒽醌類成分可以治療細(xì)菌、真菌引起的疾病以及抑制腫瘤細(xì)胞生長。蒽醌苷主要包括大黃素甲醚-8-O-β-D-葡萄糖苷（anthraglycosideA，1）^[17]、大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷（anthraglycoside B，2）^[18]、大黃酚-8-O-β-葡萄糖苷（chrysophanol-8-O-β-D-glucoside，3）^[19]、polyganin A^[20]（4）、polyganin B^[20]（5）。蒽醌苷8、迷人醇（fallacinol，9）^[18]、大黃素-8-甲

近年來萘醌類成分的降糖和抗補(bǔ)體作用得到廣泛關(guān)注^[23]。萘醌類成分主要包括2-甲氧基-6-乙?；?/span>-7-甲基胡桃酮（2-methoxy-6-acetyl-7-methyljuglone，17）^[21]、7-acetyl-2-methoxy-6-methyl-8-hydroxyl-1,4-naphthoquinone^[24]（18）、6-

此外，有研究人員分離得到苯醌類化合物：葉綠醌B（phylloquinone B，24）^[25]、葉綠醌C（phylloquinone C，25）^[25]?；衔?/span>1～25結(jié)構(gòu)見圖1。

1.2  二苯乙烯類

研究表明，二苯乙烯及其苷類可用于炎癥、病毒性疾病、癌癥、高血糖、高脂血、心臟病、神經(jīng)退行性疾病的治療。主要有白藜蘆醇^[18]（26）、虎杖苷（polydatin，27）^[18]、piceatannolglucoside^[26]（29）、白藜蘆醇-4-O-(2′-沒食子?；?/span>)吡喃葡糖苷白藜蘆醇-4-O-(6′-沒食子?；?/span>)吡喃葡糖苷以及5個反式二苯乙烯苷硫酸鹽^[29]（32～36）和5個順式二苯乙烯苷硫酸鹽^[29]（37～41）等?；衔?/span>26～41結(jié)構(gòu)見圖2。

1.3  黃酮類

黃酮類化合物可以治療由于氧化應(yīng)激和炎癥導(dǎo)致的神經(jīng)退行性等疾病^[30]。目前報道的虎杖中分離得到的黃酮類化合物主要包括芹菜素（apigenin，42）^[16]、槲皮素（quercetin，43）^[16]、山柰酚（kaempferol，）（hyperoside，46）^[22]、異槲皮苷（isoquercitrin，47）^[22]、槲皮素-3-O-鼠李糖苷（quercetin-3-O-木犀草苷（luteolin-7-O-glucoside，50）^[22]、兒茶素[(+)-catechin，51]^[31]、表兒茶素（epicatechin，52）^[2]、兒茶素-5-O-β-D-吡喃葡萄糖苷[(+)-catechin-5-O-β-D-54^[16]、橙皮素（hesperetin，55）^[16]、蘆?。?/span>rutin，56）^[16]。化合物42～56結(jié)構(gòu)見圖3。

1.4 苯丙素類

虎杖中苯丙素類成分藥理活性眾多，具有神經(jīng)保護(hù)、抗氧化應(yīng)激、促血管生成等作用。已分離得到苯丙酸類化合物：咖啡酸（caffeic acid，57）、阿魏酸（ferulic acid，58）、綠原酸（chlorogenic acid，59）^[33]；香豆素類化合物：香豆素（coumarin，60）^[24]、7-羥基-4-甲氧基-5-甲基香豆素（7-hydroxy-4-methoxy-5-methylcoumarin，61）^[21]；異香豆素類化合物polyisocoumarin^[34]（62），以及Xiao等^[32]分離得到木脂素類化合物sodium(?)-lyoniresinol-2a-sulfate（63）、sodium(+)-isolaricireinol-2a-sulfate（64）。化合物57～64結(jié)構(gòu)見圖4。

1.5  酚類和酚酸類

決明松（torachrysone）^[22]（68）和2個決明松苷^[23,35]（69～70）屬于萘酚類。酚酸類成分主要有原兒茶酸（protocatechuic acid，71）^[24]、沒食子酸（gallic acid，72）^[31]、枸櫞酸（citricn acid，73）^[2]?；衔?/span>65～73結(jié)構(gòu)見圖5。

1.6  甾體類和萜類

甾體類、萜類化合物在治療炎癥、癌癥等疾病中起到重要作用。孫印石等^[16]在虎杖花甲醇提物的乙醚部分中分離得到甾體類成分β-谷甾醇（β-sitosterol，74），胡蘿卜苷（daucosterol，75），金雪梅等^[24]在根的乙醇提取物中得到三萜類成分齊墩果酸（oleanolic acid，76）?；衔?/span>74～76結(jié)構(gòu)見圖6。

1.7  其他成分

二羥基異苯唑呋喃（5,7-dihydroxyisobenzofuran，80）^[17]。硬脂酸（stearicacid，88）、花生酸（arachidonic acid，）^[36]

2  藥理活性

虎杖有效性和安全性在數(shù)千年中醫(yī)臨床實踐應(yīng)用中得到了肯定，其提取物具有廣泛藥理活性。盡管多種化學(xué)成分結(jié)構(gòu)已明確，藥理活性研究也逐漸深入，但研究人員目前更加關(guān)注虎杖化學(xué)成分與藥理活性之間的關(guān)系，明確與功效相關(guān)的化合物，以期為虎杖的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

2.1  抗病毒

2.1.1 抗冠狀病毒 虎杖中多種成分已被證實具有顯著抑制冠狀病毒的作用。冠狀病毒感染與4種結(jié)構(gòu)蛋白有關(guān)，其中刺突蛋白（S-蛋白）和核衣殼蛋白（N-蛋白）在復(fù)制過程中發(fā)揮了重要作用。有研究表明白藜蘆醇（250、125 μmol/L）能夠顯著抑制MERS-CoV引起的非洲綠猴腎細(xì)胞Vero E6死亡，抑制N-蛋白復(fù)制，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）裂解，并且低濃度白藜蘆醇連續(xù)給藥能抑制細(xì)胞MERS-CoV感染，機(jī)制研究表明，白藜蘆醇既可以激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase 1/2，ERK1/2）信號通路促進(jìn)增殖，延長細(xì)胞存活時間；又可以下調(diào)成纖維細(xì)胞生長因子信號傳導(dǎo)抑制細(xì)胞凋亡^[9]。同源性模型研究顯示，SARS-CoV-2與SARS-CoV具有同源相似性，其S-蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）結(jié)合介導(dǎo)病毒進(jìn)入細(xì)胞。通過3D微觀立體結(jié)構(gòu)（molsoft ICM-Pro）軟件模擬，發(fā)現(xiàn)橙皮苷、蘆丁均能靶向抑制S-蛋白與ACE2結(jié)合^[10]。利用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計軟件Molegro Virtual Docker 對S-蛋白與多種化合物對接發(fā)現(xiàn)，芹菜素具有潛在抗COVID-19活性^[11]。3C樣蛋白酶（3-chymotrypsin-like protease，3CLpro）是冠狀病毒復(fù)制的關(guān)鍵酶，異槲皮苷通過與MERS-CoV的3CLpro色氨酸殘基結(jié)合，抑制3CLpro活性，是潛在3CLpro抑制劑^[12-13]。此外，大黃酸、蘆薈大黃素也具有抑制COVID-19 3CLpro活性的作用^[37]。

2.1.2  抗艾滋病毒  白藜蘆醇通過調(diào)節(jié)DNA結(jié)合蛋白、高遷移率族蛋白B1和先天免疫應(yīng)答來發(fā)揮抗病毒作用，通過干擾靜息CD4⁺ T細(xì)胞逆轉(zhuǎn)錄階段，從而抑制人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiency virus，HIV）在宿主細(xì)胞的復(fù)制過程^[38]。Lin等^[39]發(fā)現(xiàn)虎杖醇提物具有顯著抗HIV病毒活性，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇、兒茶素、大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷表現(xiàn)出相當(dāng)強(qiáng)的抗HIV-1誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞病毒活性，EC₅₀值分別為（4.37±1.96）、（14.4±1.34）、（11.29±6.26）μg/mL，治療指數(shù)值分別為8.12、＞13.89和＞17.71。

2.1.3 抗肝炎病毒  虎杖中多種成分具有良好抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B，HBV）的作用。白藜蘆醇可明顯降低rAAV8-1.3 HBV模型大鼠血清中乙肝表面抗原、乙肝病毒基因的表達(dá)，體外實驗證明可以抑制肝星形細(xì)胞HSC-T6的增殖^[40]。通過抑制實驗發(fā)現(xiàn)蘆薈大黃素與陽性藥物拉米夫定具有幾乎相等的抑制HBV復(fù)制效力，大黃酚抑制HBV復(fù)制的強(qiáng)度稍弱于蘆薈大黃素^[41]。綠原酸、咖啡酸能夠體外阻滯HBV誘導(dǎo)的人肝癌細(xì)胞HepG 2.2.15模型中乙肝病毒基因復(fù)制，發(fā)揮抑制HBV活性^[42]。

2.1.4 抗腸病毒  腸道病毒71（human enterovirus71，EV71）是一種非包膜的單鏈RNA病毒，可引起兒童手足口病。在EV71感染人橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RD）細(xì)胞1.5 h后加入白藜蘆醇，作用8 h后即可觀察到顯著抑制EV71的復(fù)制作用，并持續(xù)24 h，而虎杖苷抑制作用稍弱一些，僅在24 h時表現(xiàn)出顯著抑制作用^[43]。對同一模型研究發(fā)現(xiàn)，80 μmol/L槲皮素能夠預(yù)防病毒感染并減少病毒吸附，同時通過抑制3CLpro的活性，阻斷病毒復(fù)制早期階段，降低EV71子代的產(chǎn)量，并以低毒性阻止EV71感染的RD細(xì)胞凋亡^[44]。Zhong等^[45]通過體外培養(yǎng)EV71感染的人肺成纖維細(xì)胞MRC5，發(fā)現(xiàn)29.6 μmol/L大黃素有極強(qiáng)病毒毒力抑制作用，使EV71毒力降低0.33倍，并且可以在基因以及蛋白表達(dá)水平展現(xiàn)出顯著抑制作用，使病毒基因水平降低5.34倍，病毒蛋白表達(dá)降低30倍，進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，大黃素通過縮短EV71感染誘導(dǎo)的MRC5細(xì)胞S期阻滯，抑制病毒復(fù)制。

2.1.5  抗其他病毒  二苯乙烯類與蒽醌類化合物可顯著預(yù)防并治療多種病毒感染的疾病^[41,46-47]。白藜蘆醇可以顯著抑制多種病毒的感染，包括單純皰疹病毒1和2、乳頭瘤病毒、呼吸道病毒和流感病毒等^[48-49]。用80 μmol/L白藜蘆醇處理寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）感染的細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)病毒滴度和ZIKV mRNA復(fù)制降低了90%以上，若以同等劑量預(yù)處理病毒，則可將低30%以上，表明白藜蘆醇可直接殺滅病毒并抑制寨卡病毒復(fù)制^[50]。蘆薈大黃素通過上調(diào)半乳凝素-3參與免疫系統(tǒng)中細(xì)胞生長過程，抑制甲型H7N1型流感病毒^[51]。虎杖提取物可以抑制柯薩奇B₃病毒在小鼠體內(nèi)復(fù)制，延長小鼠存活時間，降低小鼠心肌酶含量，改善心肌病變，生成自身干擾素^[52]。

2.2  抗炎

虎杖可用于炎癥治療，其中發(fā)揮作用的主要是蒽醌類、黃酮類、苯丙素類成分。由炎癥紊亂導(dǎo)致的潰瘍性結(jié)腸炎，以持續(xù)性便血和腹瀉為主要癥狀，研究中常用葡聚糖硫酸鈉鹽（dextran sulfate sodium salt，DSS）誘導(dǎo)小鼠形成潰瘍性結(jié)腸炎，因與人類臨床癥狀相似，為良好的實驗?zāi)Ｐ?/span>^[53]。通過對DDS模型小鼠給予胡蘿卜苷治療，發(fā)現(xiàn)胡蘿卜苷可以抑制小鼠體質(zhì)量下降和疾病活動指數(shù)下降，同時抑制了結(jié)腸距離縮短，減少了上皮內(nèi)層損傷^[54]，此外，它還降低了活性氧（reactive oxygenspecies，ROS）生成、巨噬細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞浸潤以及炎癥因子的表達(dá)，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和IL-1β，從而產(chǎn)生抗炎作用。綠原酸亦具有抗炎作用，通過對C57BL/6小鼠應(yīng)用DSS模型研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸可減輕DSS誘導(dǎo)的黏膜損傷，抑制DSS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，降低一系列炎癥相關(guān)蛋白（ERK1/2、p-ERK、p38、p-p38、JNK和p-JNK）的表達(dá)，抑制結(jié)腸細(xì)胞凋亡，調(diào)控機(jī)制與MAPK/ERK/JNK信號通路有關(guān)^[55]。20 μg/mL大黃素能夠降低RAW264.7細(xì)胞中核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）激活程度，較好地調(diào)節(jié)炎性因子表達(dá)，達(dá)到良好抗炎效果^[56]。

2.3  抗氧化

抗氧化劑在衰老引起的疾病治療中起著關(guān)鍵作用。給予肺纖維化大鼠20 mg/kg大黃素后，肺損傷得到良好緩解，對其機(jī)制探究表明，大黃素可以提高大鼠體內(nèi)谷胱甘肽（glutathione，GSH）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）等抗氧化劑的水平，并且大大增強(qiáng)核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）在細(xì)胞核中的積累，同時誘導(dǎo)Nrf2抗氧化劑血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）的增加，提示其通過參與Nrf2信號通路從而對纖維化肺損傷起到抗氧化作用^[57]。槲皮素可以顯著緩解氧化損傷^[58]。槲皮素通過誘導(dǎo)ERKs磷酸化誘導(dǎo)HO-1基因表達(dá)，阻斷Caspase-3級聯(lián)激活，升高線粒體膜電位，進(jìn)而減輕過氧化氫誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞凋亡^[59]。槲皮素還可以通過誘導(dǎo)Nrf2/GCL/GSH抗氧化劑信號傳導(dǎo)途徑來減輕川楝素誘導(dǎo)的肝臟氧化損傷，預(yù)防性給藥能夠在體內(nèi)和體外逆轉(zhuǎn)Nrf2和GCLC/GCLM表達(dá)的下降^[60]。綠原酸預(yù)處理可減輕過氧化氫所致的腸道線粒體損傷，增強(qiáng)線粒體抗氧化活性，調(diào)節(jié)呼吸復(fù)合物活性，使膜電位升高，改善結(jié)腸炎大鼠中線粒體結(jié)構(gòu)^[61]。白藜蘆醇能通過降低丙二醛水平，提高GSH-Px、SOD水平，防止小鼠認(rèn)知障礙和腦線粒體DNA缺失，清除自由基并調(diào)節(jié)腦內(nèi)自由基的活性，預(yù)防衰老所致的神經(jīng)退行性疾病^[62]。

2.4  抗癌

近年來，虎杖提取物抗癌作用引起人們廣泛關(guān)注^[63-64]。大黃酸在體內(nèi)、體外均具有抗癌作用，在體外可通過誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2和宮頸癌細(xì)胞HeLa中的β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的降解從而抑制癌細(xì)胞生長，進(jìn)一步研究證明大黃酸誘導(dǎo)β-catenin降解與肝糖合成酶激酶3的調(diào)節(jié)有關(guān)^[65]。胡蘿卜苷能夠降低2種肝癌細(xì)胞中β-catenin和p-β-catenin的水平，通過Wnt/β-catenin途徑降低癌細(xì)胞的遷移、侵襲能力^[66]。此外，虎杖苷對非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）具有治療作用，研究表明，50 μmol/L虎杖苷能夠顯著抑制具有顯著降低NSCLC細(xì)胞中核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NOD-likereceptor protein 3，NLRP3）炎癥小體的作用，抑制兩種肺癌細(xì)胞中炎性小體NLRP3、接頭蛋白ASC、pro-Caspase-1和Caspase-1的表達(dá)，通過NF-κB途徑抑制癌細(xì)胞增殖和遷移，從而發(fā)揮抗癌活性^[67]。大黃素和蘆薈大黃素能夠通過不同機(jī)制靶向下調(diào)雌激素受體α（estrogen receptor alpha，ERα）蛋白水平，抑制ERα轉(zhuǎn)錄激活，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖^[63]。

2.5  抗菌

白藜蘆醇是一種廣譜抗菌化合物。采用紙片擴(kuò)散法和肉湯微量稀釋法，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對11種革蘭陽性菌具有抑制作用，其中白藜蘆醇對蠟樣芽孢桿菌抑制作用最強(qiáng)（MIC50 g/mL），其次是金黃色葡萄球菌Staphylococcus  aureus（MIC 100～200 g/mL）和糞腸球菌（MIC 100 g/mL），進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)其通過抑制細(xì)菌生長周期發(fā)揮抗菌作用^[68]。此外，白藜蘆醇還具有很好的抑制革蘭陰性菌的作用，如布氏弓形菌、嗜低溫弓形菌^[69]。蒽醌類成分也具有良好的抑制細(xì)菌功能。通過探究虎杖乙醚提取物對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）的影響時發(fā)現(xiàn)，大黃素通過破壞細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致胞內(nèi)成分的丟失，實現(xiàn)抑制MRSA活性的作用^[70]。α-毒素是S. aureus分泌的一種重要外毒素。分子動力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)，蘆薈大黃素與α-毒素的活性部位（賴氨酸110、酪氨酸112和蛋氨酸113殘基）結(jié)合，抑制α-毒素的溶血活性，動物實驗發(fā)現(xiàn)，蘆薈大黃素能夠降低感染S. aureus肺炎小鼠的肺損傷程度，并且死亡率大大降低，因此蘆薈大黃素對S. aureus的體內(nèi)外毒性都有一定的抑制作用^[71]。

2.6  抗糖尿病

糖尿病病程長，需長期控制，并伴隨多個組織損傷和功能障礙，導(dǎo)致其他并發(fā)癥。研究表明，白藜蘆醇與白藜蘆醇-4′-O-葡萄糖苷均具有下調(diào)餐后血糖水平的功能，可有效預(yù)防并治療糖尿病，但白藜蘆醇-4′-O-葡萄糖苷較低濃度即可產(chǎn)生抑制α-葡萄糖苷酶活性的作用，作用強(qiáng)于白藜蘆醇，此外，將化合物與酶的分子對接表明其主要催化位點(diǎn)為天冬氨酸214和谷氨酸276，結(jié)構(gòu)中間二苯酚的羥基可以與酶形成強(qiáng)氫鍵，并且具有可逆性^[71]。大黃素可以改善2型糖尿病大鼠血糖、血脂和葡萄糖代謝異常，通過miR-20b/SMAD7軸作用于TGF-β/SMADs途徑來改善大鼠成肌細(xì)胞葡萄糖代謝^[72]。通過牛血清蛋白測定發(fā)現(xiàn)，25μmol/L蘆薈大黃素能夠顯著降低白蛋白糖基化，并通過細(xì)胞攝取實驗發(fā)現(xiàn)，蘆薈大黃素能夠較好的透過細(xì)胞膜，是一種潛在的具有較高口服生物利用度的抗糖尿病藥物^[73]。槲皮素和白藜蘆醇聯(lián)合使用可以使1型糖尿病大鼠血糖降低，尿糖增加，恢復(fù)肌糖原和肝糖原水平，有良好抗糖尿病作用^[74]。

2.7  抗痛風(fēng)

近幾年發(fā)現(xiàn)，虎杖苷、白黎蘆醇等是虎杖發(fā)揮其抗痛風(fēng)作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)^[75-77]。對草酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥小鼠給予20、40 mg/kg白藜蘆醇和虎杖苷ig給藥7 d，可顯著降低其血清尿酸水平，下調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9、上調(diào)腎臟有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1水平至正常值，實現(xiàn)腎保護(hù)作用^[78-80]。此外，白藜蘆醇可以上調(diào)去乙酰化酶1促進(jìn)痛風(fēng)患者自噬來改善痛風(fēng)炎癥，通過檢測急性痛風(fēng)、間歇性痛風(fēng)患者和正常人的血液樣品對比發(fā)現(xiàn)，400 μmol/L白藜蘆醇可以改善炎癥相關(guān)因子IL-1β的釋放，對NLRP3和NF-κB p65 mRNA表達(dá)有調(diào)節(jié)作用，并且促進(jìn)痛風(fēng)患者外周血單核細(xì)胞中尿酸鈉誘導(dǎo)的自噬的發(fā)生^[81]。

2.8  神經(jīng)保護(hù)

近年來，虎杖對神經(jīng)系統(tǒng)的影響被相繼研究報道。淀粉樣蛋白-β（amyloid β-protein，Aβ）在體內(nèi)和體外都會對神經(jīng)造成不利影響，導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病發(fā)病，其發(fā)病機(jī)制眾多，如ROS的產(chǎn)生和小膠質(zhì)細(xì)胞BV-2的增殖^[79]；α-突觸核蛋白（α-synuclein，αS）和Aβ的原纖維失穩(wěn)和纖維形成^[80]。研究表明，橙皮素通過調(diào)節(jié)Aβ小鼠模型中的Nrf2/TLR4/NF-κB信號傳導(dǎo)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，橙皮素能顯著減輕海馬、皮層和體外小鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞中乳過氧化物酶、Nrf2/HO-1和ROS的表達(dá)，通過抑制膠質(zhì)纖維酸性蛋白和離子鈣結(jié)合銜接分子1的表達(dá)逆轉(zhuǎn)Aβ誘導(dǎo)的BV-2細(xì)胞活化，同時減緩小鼠病理學(xué)狀態(tài)^[79]。100 μmol/L原兒茶酸可以抑制Aβ和αS纖維形成和原纖維失穩(wěn)過程，另外，1 μmol/L原兒茶酸可以預(yù)防Aβ和αS對神經(jīng)細(xì)胞的毒性^[80]。缺氧缺糖會導(dǎo)致神經(jīng)元受損，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)性疾病和腦損傷。研究表明，12.5、50 μg/mL虎杖苷能有效減緩缺氧缺糖所致的大腦皮層神經(jīng)元損傷，改善認(rèn)知功能障礙^[81]。胡蘿卜苷能夠顯著降低缺糖缺氧/再灌注模型中大腦皮層神經(jīng)元的損傷和凋亡，促進(jìn)生長因子IGF1的表達(dá)，調(diào)節(jié)控制凋亡的蛋白（Bcl-2/Bax）表達(dá)處于平衡狀態(tài)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能^[82]。

2.9  雌激素樣作用

虎杖提取物中表現(xiàn)出雌激素作用的是部分蒽醌類成分^[83-84]。研究發(fā)現(xiàn)大黃素、大黃酚、大黃素-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷以及蘆薈大黃素均可以抑制人乳腺癌細(xì)胞的增殖^[84]，另有學(xué)者通過轉(zhuǎn)基因酵母檢測亦證實大黃素具有雌激素活性，進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)未結(jié)合的羥基是強(qiáng)活性的關(guān)鍵部位^[36]。這些化合物與人類受體有親和力，可用于激素替代治療。

2.10  血管生成作用

虎杖對組織中的血管生成表現(xiàn)出截然相反的作用。一方面大黃素^[64,85]、大黃酸^[86]可以抑制腫瘤中血管生成，減少營養(yǎng)物質(zhì)輸送，抑制腫瘤生長。另一方面，阿魏酸、蘆丁、染料木素可以促進(jìn)血管生成，進(jìn)而促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，用于治療糖尿病患者因血管生成障礙所導(dǎo)致的進(jìn)一步感染和潰瘍甚至壞疽。

2.11  其他

沈路路^[23]研究發(fā)現(xiàn)，虎杖中迷人醇可以顯著抑制補(bǔ)體激活途徑，具有抗補(bǔ)體活性。白藜蘆醇在極低劑量（2～0.5 mmol/L）下就可以產(chǎn)生抑制腸道α-葡萄糖苷酶活性的作用，在給藥2 h內(nèi)，迅速減緩葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞，抑制前體脂肪細(xì)胞中脂質(zhì)的生成，其能夠沿著腸道脂肪組織軸改變葡萄糖供應(yīng)，具有抗肥胖作用^[91]。此外化合物還具有抗氧化和調(diào)節(jié)血脂的作用，能顯著地減少患動脈粥樣硬化的幾率^[92]。異槲皮素對骨生成有促進(jìn)作用，在0.01～1 μmol/L內(nèi)顯著促進(jìn)了細(xì)胞增殖和礦物質(zhì)沉積，提高了堿性磷酸酶活性，同時成骨轉(zhuǎn)錄因子Runx2、骨唾液酸蛋白和跨膜糖蛋白A-TF6的表達(dá)水平也被上調(diào)^[93]。

3  毒性研究

對虎杖成分進(jìn)行體外神經(jīng)毒性實驗發(fā)現(xiàn)^[1]，質(zhì)量濃度為300、400 μg/mL虎杖水溶性成分對神經(jīng)細(xì)胞分別產(chǎn)生一般毒性和神經(jīng)毒性。李鳳新^[52]進(jìn)行急性毒性實驗發(fā)現(xiàn)，未測出小鼠LD₅₀，大鼠長期毒性實驗表明蒽醌類提取物對雄性大鼠肝臟有一定損傷，但停藥即可逆轉(zhuǎn)并恢復(fù)正常。提示虎杖蒽醌類提取物經(jīng)長期大量使用會產(chǎn)生毒性，造成肝臟損傷，但產(chǎn)生的毒性反應(yīng)具有可逆性。

4  結(jié)語與展望

中藥虎杖資源豐富，分布范圍廣，具有豐富的功效及廣泛的臨床應(yīng)用^[94]。本綜述就虎杖現(xiàn)有化合物及其藥理作用做了較為全面總結(jié)，其中蒽醌類、二苯乙烯類、黃酮類、苯丙素類成分為虎杖發(fā)揮藥理作用的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，用于炎癥、糖尿病、痛風(fēng)、癌癥、病毒性疾病、細(xì)菌感染性疾病、神經(jīng)退行性疾病的治療。特別是對于呼吸系統(tǒng)疾病，如支氣管哮喘、呼吸道合胞病毒引起的肺炎等，已有中成藥應(yīng)用于臨床治療。虎杖在呼吸性疾病傳統(tǒng)方劑中的應(yīng)用經(jīng)驗也為此次抗擊新型冠狀病毒肺炎提供了新的思路，張伯禮院士在一線抗擊疫情時，將虎杖添加到宣肺敗毒湯中，極大減少患者復(fù)陽概率與輕癥患者轉(zhuǎn)重概率。這提示虎杖是一種有前景的藥物，具有二次開發(fā)利用價值。

目前國內(nèi)外學(xué)者對虎杖中化學(xué)成分及其藥理活性已有較多認(rèn)識，但是就研究現(xiàn)狀來看也存在一些問題：主要化學(xué)成分量效關(guān)系尚不明確，動物長期毒性研究尚少，與功效相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)志物研究報導(dǎo)尚少，在中藥大品種中貢獻(xiàn)需要進(jìn)一步挖掘，藥理實驗方面活性評價較多但機(jī)制研究較少。在進(jìn)一步研究中應(yīng)以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代分析手段，應(yīng)用代謝組學(xué)、分子藥理學(xué)、生物芯片等先進(jìn)技術(shù)，更全面精確地探究其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)揮藥理活性的機(jī)制，篩選與傳統(tǒng)功效相對應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)志物并建立合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化中成藥質(zhì)量控制方案，為虎杖資源開發(fā)利用及相關(guān)中藥復(fù)方制劑的生產(chǎn)與臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突  所有作者均聲明不存在利益沖突