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日本九州大學(xué)農(nóng)學(xué)研究院副教授清水邦義（Kuniyoshi Shimizu）的研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)，從靈芝（Ganoderma Lingzhi，即Ganoderma lucidum）子實(shí)體分離出來(lái)的31種三萜化合物，對(duì)于五種A型流行感冒病毒的神經(jīng)胺酸酶，都有不等程度的抑制作用，其中有兩種甚至適合開(kāi)發(fā)為抗流感藥物。該研究成果已于2015年八月底，獲刊于《Nature》出版集團(tuán)旗下的《Scientific Reports》。
神經(jīng)胺酸酶（neuraminidase）是突出在A型流感病毒表面的兩種蛋白之一，亦即“H幾N幾”的“N”，每顆流感病毒上大約有一百個(gè)這種蛋白酶，當(dāng)病毒入侵細(xì)胞并利用細(xì)胞里的材料復(fù)制出新的病毒顆粒后，需要神經(jīng)胺酸酶幫忙，新生病毒顆粒才能脫離細(xì)胞，進(jìn)一步去感染其他細(xì)胞。因此，當(dāng)神經(jīng)胺酸酶失去活性時(shí)，新生的病毒就會(huì)被鎖在細(xì)胞里出不去，對(duì)宿主的威脅性就會(huì)降低，病情也能獲得控制。臨床上常用的克流感（學(xué)名：oseltamivir，商品名：Tamiflu）即是利用這個(gè)原理，阻止病毒增生擴(kuò)散。 而根據(jù)清水邦義的研究發(fā)現(xiàn)，在200 μM濃度時(shí)，這些單一三萜化合物對(duì)于H1N1、H5N1、H7N9，以及兩種已有抗藥性的突變株H1N1, N295S和H3N2, E119V，都有不等程度的抑制作用。整體來(lái)說(shuō)，對(duì)于N1型（尤其是H5N1）的神經(jīng)胺酸酶抑制效果最好，對(duì)H7N9的神經(jīng)胺酸酶抑制效果最差。而在這些三萜化合物中，又以靈芝酸（ganoderic acid）T-Q和靈芝酸TR的表現(xiàn)最好，其對(duì)H7N9之外的其他四種類型神經(jīng)胺酸酶活性的抑制率可達(dá)55.4～96.5%。 進(jìn)一步分析這些三萜的構(gòu)效關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)N1型神經(jīng)胺酸酶有較好抑制效果的三萜類，其主結(jié)構(gòu)都是“帶有兩個(gè)雙鍵的四環(huán)三萜，側(cè)鏈為羥基，R5位置是含氧基團(tuán)”（如下圖Backbone A），若主結(jié)構(gòu)為另外兩者（如下圖Backbone B、C）則效果較差。 以電腦（in silico docking）模擬靈芝酸T-Q、TR和H1N1、H5N1神經(jīng)胺酸酶結(jié)合的交互作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種靈芝酸和克流感一様，都能都能直接與神經(jīng)胺酸酶的活性區(qū)域結(jié)合。這個(gè)活性區(qū)域是由數(shù)個(gè)胺基酸殘基所組成，靈芝酸T-Q和TR會(huì)與其中的Arg292、Glu119兩個(gè)胺基酸殘基結(jié)合，而克流感則另有選擇，但結(jié)果都能讓神經(jīng)胺酸酶失去作用。 相較于抑制流感病毒上的其它蛋白（如M2蛋白，它會(huì)在病毒與宿主細(xì)胞結(jié)合的那一瞬間打開(kāi)病毒的外殼，把病毒的基因送到細(xì)胞里），神經(jīng)胺酸酶抑制劑算是目前公認(rèn)為效果較好，也較不易（雖然還是會(huì)）產(chǎn)生抗藥性的流感治療藥物。所以研究者認(rèn)為，與克流感作用機(jī)制類似，但又不盡相同的靈芝酸T-Q和TR，有機(jī)會(huì)作為新一代抗流感藥物的取材對(duì)象或設(shè)計(jì)參考。 不過(guò)要作為抗流感藥物是有前提的，必須在不傷害細(xì)胞（被病毒感染的細(xì)胞）的情況下，有效抑制病毒繁殖。然而，不論是感染活體病毒的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，還是以人類乳腺癌細(xì)胞株（MCF-7）做實(shí)驗(yàn)都會(huì)發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用這兩種靈芝酸有細(xì)胞毒性過(guò)高的疑慮，但他們也發(fā)現(xiàn)另外一種靈芝三萜，ganoderol B，對(duì)H5N1有抑制作用（只是抑制效較差），卻沒(méi)有細(xì)胞毒性。因此研究者認(rèn)為，如何透過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾，提高靈芝酸T-Q和TR的安全性，但仍保留它們抑制神經(jīng)胺酸酶的活性，是必須審慎思考的。 |
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來(lái)自： 360數(shù)據(jù) > 《健康靈芝》
